Королева красоты из сша объявила войну разрывам кожи. Что такое системные заболевания соединительной ткани Заболевание разрушающее соединительную ткань кожи

Прочитайте: F07 Расстройства личности и поведения вследствие болезни, повреждения и дисфункции головного мозга II. Болезни, при которых деменция сопровождается другими неврологическими проявлениями, но нет явного наличия другого заболевания II. Ревматизм, полиартриты, диффузные заболевания соединительной ткани, пороки сердца, подострый септический эндокардит (бактериальный эндокардит) LgE-опосредованные заболевания. Принципы диагностики заболеваний. Особенности сбора анамнеза. Наследственные аспекты аллергический заболеваний N73.9 Воспалительные болезни женских тазовых органов неуточненные

Соединительная ткань в орга­низме выполняет опорную, трофическую и защитную функции. Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различ­ных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков - коллагенов.

Большинство болезней соедини­тельной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и ко­жи. К числу их относятся синдром Марфана, мукополисахаридозы.

Синдром Марфана относится к числу наследствен­ных болезней обмена веществ и харак­теризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высо­кой пенетрантностью и различной сте­пенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возраст­ной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни - мутация в гене, от­ветственном за синтез белка соедини­тельнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соедини­тельной ткани.

Больных с синдромом Марфана от­личают высокий рост, длинные пальцы, деформация груд­ной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бед­ренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная ги­потония, ухудшение зрения, измене­ние формы и размера хрусталика, миопия (вплоть до отслойки сетчатки), гетерохромия (разное окра­шивание участков радужки); подвы­вих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синд­роме Марфана характерны врожден­ные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отме­чаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматиче­ское. Положительное действие оказы­вают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмеша­тельство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Час­тота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).

Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальян­ский скрипач и композитор Николо Паганини.

Мукополисахаридозы представле­ны целой группой наследственных за­болеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результа­те патологические продукты обмена от­кладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клет­ках центральной нервной системы. Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг.

При мукополисахаридозах поража­ются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная си­стема. Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пу­почные и паховые грыжи, пороки серд­ца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни - аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных фер­ментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа за­болевания исследуются биохимичес­кие показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Лечение: диетотерапия, физиопро­цедуры (электрофорез, магнитотерапия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосуди­стые средства.

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 829 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | | | | | | | | | |

Наследственные дисплазии соединительной ткани – это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Многие из этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Для большинства из них характерен выраженный плейотропизм, то есть вовлечение в патологический процесс нескольких систем, тканей или органов.

Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей человека принадлежит коллагенам, мажорному семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков. Коллагены составляют более 30% общей массы белков тела млекопитающих, причём около 40% находится в коже, примерно 50% - в тканях скелета и 10% - в строме внутренних органов. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий – гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями структуры коллагенов. Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 – белка микрофибриллярных волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Главными регуляторами морфогенеза многих тканей являются трансформируюшие (Tgfβ) и фибробластные (Fgf) факторы роста, их антогонисты и рецепторы, а также транскрипционные факторы. Мутации в генах, кодирующих эти группы белков и специфически экспрессирующихся в соединительной ткани, также приводят к различным вариантам наследственной дисплазии соединительной ткани. Остановимся более подробно на перечисленных выше группах болезней.

Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, так что разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом посттрансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более 14 различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных супрамолекулярных агрегатов.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого C-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-мотивов в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.

Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2 ) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза – наиболее распространенного наследственного заболевания соединительной ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в 50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly-типа и N-концевые мутации.

Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1 ) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл. 8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1 приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний, обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.

Таблица 8. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа

Нозологическая форма
Спондилоэпифизарная дисплазия	нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, задержка окостенения тел позвонков, бедренных костей, coxа vara.
Спондилометафизарная дисплазия Струдвика	нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, метафизов, сколиоз, килевидная деформация грудины
Танатоформная дисплазия	карликовость за счёт укорочения конечностей, микромелия, узкая грудная клетка, короткие рёбра, широкие кости таза и длинные трубчатые кости
Ахондрогенез, II; гипохондрогенез	укорочение конечностей, туловища, шеи, макроцефалия, внутриутробная гибель плода
Дисплазия Книста, метатропная карликовость, тип II	выраженный нанизм, короткое туловище, ризомелия, тугоподвижность суставов, расширение и остеопороз метафизов, миопия, плоское лицо
Платиспондилическая скелетная дисплазия
Спондилопериферическая дисплазия
Остеоартроз	остеоартроз, невыраженная хондродисплазия или спондилоэпифизарная дисплазия
Аваскулярный некроз головки бедра	аваскулярный некроз головки бедра
Эпифизарная дисплазия, множественная, с миопией и кондуктивной тугоухостью	нанизм, расширение эпифизов, миопия, кондуктивная тугоухость
Синдром Стиклера, тип 1, артроофтальмопатия	дегенеративные изменения в суставах, прогрессирующая миопия, пролапс митрального клапана, черепно-лицевые аномалии
Витреоретинопатия с эпифизарной дисплазией	дегенерация стекловидного тела и сетчатки, эпифизарная дисплазия фаланг
Витреоретинальная дегенерация, Вагнера синдром	дегенерация стекловидного тела, решётчатая дегенерация сетчатки, ранняя катаракта

Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.

Таблица 9. Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов

Нозологическая форма,	Основные клинические критерии диагностики
Эпифизарная дисплазия, множественная, доминантная,ямажорная)венной истемы	переразгибание, остеоратриты коле-нных суставов, нарушение походки, грыжи Шморля, остеофиты грудопоясничной области позвоночника
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 2,	переразгибание коленных суставов с развитием хронической артропатии, задержка роста, Х-образная деформация нижних конечностей, множественная эпифизарная дисплазия
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 3,	ранние артропатии коленных суставов, нарушение походки, миотонический синдром
Болезнь межпозвоночных дисков,	множественные межпозвоночные грыжи поясничного отдела позвоночника
Метафизарная хондродисплазия Шмида, COL10A1	метафизарный дизостоз, искривление конечностей, coxa vara
Спондилометафизарная дисплазия,	укорочение туловища, расширение метафизов
Отоспондилометаэпифизарная дисплазия,	гипоплазия средней части лица, расщелина нёба, микрогнатия, сенсоневральная тугоухость, и спондилоэпиметафизарная дисплазия; прогрессирующий остеоартроз
Синдром Вейсенбахера-Цвеймюллера,	микрогения, глоссоптоз, расщелена нёба, фетальная хондродисплазия, сенсоневральная тугоухость, глазные аномалии, тенденция к снижению роста
Синдром Стиклера, тип 2, артроофтальмопатия,	неспецифическая артропатия, марфаноидный фенотип, миопия, гипоплазия средней части лица, расщелина нёба
Синдром Маршалла,	окулярный гипертелоризм, седловидный нос, дефекты слуха, тяжёлая миопия, врождённая катаракта, эктодермальная дисплазия, задержка речевого развития
Синдром Стиклера, тип 3, артроофтальмопатия,	«мягкая» артропатия, нарушение слуха, тяжёлая миопия, дегенерация сетчатки, гипоплазия средней части лица, расщелина нёба

Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса-Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен, пролабирование клапанов сердца. «Артериальный» тип заболевания является наиболее тяжелым, так как сопровождается геморрагическим синдромом, при котором возможны разрывы артерий и перфорации внутренних органов. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2 коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться..

Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов. При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея, дисплазия тазобедренных суставов.

Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах, коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели ребёнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант преходящего буллёзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу.

Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза, одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отёком, а другая носит название полиморфной задней, ассоциированы с мутациями в гене COL8A1 коллагена VIII типа. Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.

Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий, обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов, участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х-сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллёзного эпидермолиза являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Синдром Марфана

Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи. Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Популяционная частота составляет 1:25000. Причиной развития заболевания являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 – белка внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. Подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина 1 диагностировано у больных с классическим вариантом синдрома Марфана. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, хотя принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что подавляющее большинство мутаций в гене фибриллина уникальны, то есть описаны только у одного больного или в одной семье.

По утверждению американских врачей президент США Авраам Линкольм (1809-1865) и некоторые его родственники страдали болезнью Марфана.

Описание родословной: I-1-больная болезнью Марфана (бМ); II-1-Ненси Хенке, бМ?; III-1-А.Линкольн (1809-1865), бМ, III-2 и III-3-бМ?; IV-1-бМ, умер от воспаления легких; IV-2-Тэдд, бМ?; IV-4-Роберт; V-1-Авраам II. бМ.

Марфаноподобный фенотип наблюдался у великого скрипача Николо Паганини и сказочника Ганса Христиана Андерсена.

Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани

По аутосомно-доминантному типу наследуются многие заболевания, обусловленные мутациями в генах, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Регуляция морфогенеза тканей осуществляется под контролем небольших пептидных молекул внеклеточного матрикса, относящихся к семейству факторов роста. Эти молекулы передают свои сигналы посредством образования гетеромерных комплексов со специфическими тирозин- или серин/треонин-киназными трансмембранными рецепторами. Ингибирование факторов роста происходит при их взаимодействии с молекулами другого класса, получившими название антагонистов факторов роста.

Определяющая роль в морфогенезе хрящевой и костной тканей принадлежит суперсемейству трансформирующих факторов роста β (Tgfβ), к числу которых относятся, в частности, костные морфогенетические белки. Tgfβ являются мультифункциональными цитокинами и они участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки множества типов клеток. Одной из функций этих белков является регуляция экспрессии коллагенов. Существуют различные тканеспецифические изоформы Tgfβ. Высокий уровень экспрессии Tgfβ1 наблюдается в развивающемся хряще, костной ткани и коже, что указывает на важную роль этого полипептидного регулятора в росте и дифференцировке соединительной ткани.

Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFΒ1 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантной прогрессирующей диафизарной дисплазией 1 типа или болезнью Камурати-Энгельманна. Заболевание, впервые описанное в 1922 году, характеризуется гиперостозом и склерозом диафизов длинных костей, марфаноидным фенотипом с долихостеномелией, множественной склеротической остеопатией и деформацией позвоночника. Патологический процесс обычно начинается в головке бедра или голени во второй декаде жизни, а иногда до 10 лет или даже в период новорожденности. Некоторым пациентам ошибочно ставится диагноз полиомиелита. Ряд авторов наблюдали положительный эффект в виде уменьшения болевого синдрома и улучшения данных рентгенографического исследования от применения кортикостероидных препаратов. В разных популяциях мажорными в гене TGFΒ1 являются мутации R218C, R218H и C225R. Все они сопровождаются повышением транскрипционной активности гена TGFB1 , с последующим увеличением скорости пролиферации остеобластов.

Однако чаще мутации, ассоциированные с наследственными дисплазиями соединительной ткани, нарушают структуру не самих факторов роста, а их рецепторов. В настоящее время идентифицировано два типа рецепторов Tgfβ – I и II. Рецепторы II типа способны связывать лиганды, но передавать сигнал они могут только в присутствии рецепторов I типа. С другой стороны, связывание лиганда рецепторами I типа может происходить только в присутствии рецепторов II типа. В генах каждого из этих двух рецепторов – TGFBR1 и TGFBR2 – найдены доминантные мутации у больных с марфаноподобным фенотипом. Гетерозиготные миссенс-мутации в гене TGFBR1 найдены у больных синдромом Фурлонга – марфаноидной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом, гипертелоризмом и в некоторых случаях с птозом и расщелиной неба. При этом эктопии хрусталика не наблюдается и рост больных, как правило, сохраняется нормальным. Мутации в гене TGFBR2 идентифицированы у больных с аутосомно-доминантным синдромом Марфана II типа. При этом варианте у больных наблюдаются скелетные и кардиоваскулярные проявления синдрома Марфана при отсутствии или слабой выраженности глазной патологии. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза – расслаивающаяся аневризма восходящего или грудного отдела аорты, которая может сочетаться с врождёнными пороками сердца или пролапсом митрального клапана, черепно-лицевыми дисморфиями, задержкой умственного развития.

Особенностью скелетных дисплазий, связанных с мутациями в генах морфогенетических белков, является большое количество заболеваний, патогенетическую основу которых составляют синостозы. Это множественный синостоз, гиперостоз и склеростеоз, входящие в структуру аутосомно-доминантных костно-суставных дисплазий, обусловленных мутациями в генах антагонистов костных морфогенетических белков, таких как ноггин или склеростин. Специфические мутации в генах рецепторов фибробластных факторов роста и некоторых транскрипционных факторов часто обнаруживаются при различных наследственных вариантах краниосиностозов, во многих случаях сочетающихся со слиянием/укороченим/удлиненим метакарпальных фаланг кистей и стоп. Это акроцефалосиндактилии, а также изолированные брахидактилии и синдактилии. Остановимся более подробно на заболеваниях, обусловленных мутациями в генах рецепторов фибробластных факторов роста.

Фибробластные факторы роста (Fgf) относятся к семейству родственных полипептидов с широким спектром митогенной, ангиогенной, нейротропной и других вариантов активности, связанных с клеточной поверхностью. Свое действие они осуществляют посредством активации трансмембранных тирозинкиназных рецепторов. В настоящее время идентифицированы четыре типа Fgf-рецепторов, кодируемых соответственно генами FGFR1 – FGFR4 . Более 20 нозологически самостоятельных форм аутосомно-доминантных скелетных дисплазий обусловлены мутациями в трех генах рецепторов фибробластных факторов роста – FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 . Подавляющее большинство этих мутаций возникает de novo. Мутации в генах FGFR1 и FGFR2 чаще выявляются у больных с черепно-лицевыми дисплазиями, сочетающимися с дефектами конечностей, в то время как нарушения работы гена FGFR3, наряду с этим, чаще приводят к различным вариантам хондродисплазии и нанизма.

Впервые мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больного с акроцефалосиндактилиией 5 типа или синдромом Пфайффера 1 типа. Ведущими клиническими проявлениями этого синдрома являются акроцефалия, глазной гипетелоризм, синдактилия II - III пальцев кистей и II - IV пальцев стоп, широкие дистальные фаланги I пальцев, в некоторых случаях полидактилия. В дальнейшем мутации в гене FGFR1 были идентифицированы у больных с другими клиническими формами черепно-лицевой дисплазии, сочетающейся в ряде случаев с синдактилией и аномалиями конечностей. В эту группу вошли 3 заболевания: синдром Джексона-Вейса, при котором краниосиностоз сочетается с гипоплазией средней части лица и аномалиями нижних конечностей; синдром Антлея-Бикслера, характеризующийся трапецевидной фомой черепа, гипоплазией средней части лица, плечелучевым синостозом, искривлением и неонатальными переломами бёдер, несиндромальная тригоноцефалия или метопический краниосиностоз. Кроме того, мутации в гене FGFR1 найдены у больных остеоглофонической дисплазией, сочетающей в себе черты краниосиностоза и нанизма.

При всех формах перечисленных выше заболеваний идентифицированы гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR1 , обладающие доминантно-негативным эффектом. Наиболее частой из них является замена пролинового остатка на аргинин в 252 позиции рецептора. Мутация идентифицирована у больных с синдромами Пфайффера и Джексона-Вейса. Положение пролина в этой позиции высоко консервативно, и оно одинаково во всех четырех Fgf-рецепторах. Мутация P252R увеличивает аффинитет мутантного рецептора по отношению к лигандам за счет образования ряда дополнительных водородных связей. Этим и объясняется ее доминантно-негативный эффект. Гомологичные мутации у больных с другими формами краниосиностозов идентифицированы в гене FGFR2 – при синдромах Апера и Пфайффера 2 типа, а в гене FGFR3 – при синдромах Муенке и Сэтре-Чотзена (см. ниже).

Причиной развития остеоглофонической дисплазии является замена высоко консервативных аминокислотных остатков в узкой области, соединяющей сайт связывания лиганда и трансмембранный домен Fgf-рецептора 1 типа. Показано, что одна из этих мутаций (Y372C) также увеличивает активность рецептора, то есть обладает доминантно-негативным эффектом. Интересно, что гомологичные замены триптофана в Fgf-рецепторах 2 и 3 типов приводят к синдрому Беаре-Стевенсона и танатоформной дисплазии I типа соответственно (см. ниже).

Гораздо большее разнообразие краниосиностозов ассоциировано с мутациями в гене FGFR2 . Оказалось, что многие варианты синдромов Пфайффера, Джексона-Вейса и Антлея-Бикслера также связаны с нарушением работы Fgf-рецептора 2-го типа. Таким образом, каждое их этих заболеваний является генетически гетерогенным. Чаще всего, гетерозиготные миссенс-мутации в гене FGFR2 обнаруживаются у больных с тремя формами синдромальных краниосиностозов - Апера, Крузона и Пфайффера. Кроме того, подобные мутации найдены у больных синдромом Беаре-Стевенсона, скафоцефалическим синдромом, синдромом Сэтре-Чотзена и несиндромальным уникоронарным краниосиностозом. Синдром Крузона характеризуется краниальным синостозом, глазным гипертелоризмом, экзофтальмом, наружным косоглазием, клювовидной формой носа, короткой верхней губой, гипоплазией верхней челюсти и относительной прогнатией. Синдром Апера проявляется краниосиностозом, гипоплазией средней части лица, кожной и костной синдактилией пальцев кистей и стоп. Синдром морщинистой кожи Беаре-Стевенсона – это выраженная морщинистость кожи, чёрный акантоз, краниосиностоз, черепно-лицевые дисморфии, аномалии пальцев, пуповины, гениталий и ранняя смерть. Синдром Сэтре-Чотзена характеризуется венечным синостозом, брахицефалией, низким ростом волос на лбу, лицевой асимметрией, птозом, глазным гипертелоризмом, широкими большими пальцами и клинодактилией пальцев стопы; расщелиной нёба, нанизмом и иногда задержкой интеллектуального развития. Типичными проявлениями скафоцефалического синдрома являются скафоцефалия, макроцефалия, глазной гипертлоризм, мелкие орбиты, птоз, смещение верхней челюсти и умеренная задержка умственного развития. Таким образом, 9 клинических вариантов краниосиностозов составляют единую аллельную серию. Это еще один пример удивительного клинического полиморфизма.

Распределение мутаций в гене FGFR2 и их связь с различными клиническими вариантами краниосиностозов носит неслучайный характер. Как правило, при каждой нозологической форме этих заболеваний мутации преимущественно располагаются в узкой области гена FGFR2 , связанной с определенной функцией соответствующего рецептора. Однако, несмотря на очевидную связь специфических мутаций в гене FGFR2 с клиническими особенностями синдромальных краниосиностозов, в некоторых случаях их проявления зависят от каких-то других дополнительных факторов.

Три генетических варианта краниосиностозов – синдромы Муенке, Крузона, сочетающегося с чёрным акантозом (специфическим кожным гиперкератозом с гиперпигментацией) и Сэтре-Чотзена – связаны с мутациями в гене FGFR3 . Отличительными особенностями коронарного краниосиностоза Муенке являются расширенные, конусовидные эпифизы, изменения формы средней фаланги, синостоз костей запястья и предплёсны До сих пор непонятно, почему одни и те же мутации в генах FGFR1 , FGFR2 и FGFR3 приводят к разным, хотя и перекрывающимся фенотипическим проявлениям краниосиностозов.

Однако, как мы уже упоминали ранее, гораздо чаще гетерозиготные мутации в гене FGFR3 обнаруживаются у больных с различными наследственными вариантами хондродисплазий и нанизма, тяжесть клинических проявлений которых варьирует от мягких форм – гипохондроплазии, более тяжелых – ахондроплазии, до летальной неонатальной карликовости – танатоформной дисплазии.

Ахондроплазия - наиболее частая генетическая форма карликовости, в 30-40% случаев сопровождающаяся гидроцефалией, характеризуется укорочением проксимальных отделов конечностей, макроцефалией с нависающим лбом, гипоплазией средней части лица, изменением конфигурации пальцев кистей рук по типу трезубца. У больных выявляется гипермобильность большинства суставов, особенно коленных, в сочетании с ограничением сгибания и ротации локтевых суставов. Кифоз грудопоясничного отдела наблюдается уже с рождения, однако после того, как ребёнок начинает ходить, на первый план начинает выступать поясничный лордоз. Характерна умеренная мышечная гипотония, тенденция к задержке моторного развития. Интеллект, при отсутствии гидроцефалии или других поражений центральной нервной системы, нормальный. Основной причиной развития ахондроплазии является замена глицина на аргинин в трансмембранном домене Fgf-рецептора 3 – G380R.

Совершенно иной спектр мутаций в гене FGFR3 выявляется у больных с гипохондроплазией – более распространенной хондродистрофией, клинически напоминающей ахондроплазию. Заболевание характеризуется нанизмом, нормальными размерами головы, брахидактилией с отсутствием типичного для ахондроплазии трезубца. Дополнительными критериями дифференциальной диагностики является отсутствие искривления большеберцовых костей, расширения проксимальных отделов малоберцовых костей и изменения формы таза. Гетерозиготные миссенс-мутации у больных с гипохондроплазией затрагивают, главным образом, две аминокислоты, локализованные в тирозинкиназном домене Fgf-рецептора 3. Это замены аспарагина в 540 положении на лизин - N540K, и лизина в 650 положении на аспарагин - K650N, глутамин - K650Q или метионин - K650М.

Танатоформная дисплазия, тип I – микромелическая хондродистрофия с деформацией рёбер и резким укорочением костей конечностей. Характерна выраженная платиспондилия, увеличение межпозвоночного расстояния, отсутствие сужения каудального отдела спинномозгового канала. Рентгенографически тела позвонков имеют H-образную форму, а головки бедренных костей - шаровидную форму. При танатоформной дисплазии, тип II – дополнительно выявляется дефорамация черепа по типу трилистника. Три гетерозиготные миссенс-мутации - R248C, S249C и Y373C объясняют более 70% случаев заболевания, причем наиболее частой мутацией, встречающейся почти у половины больных во всех исследованных популяциях является R248C Гетерозиготная мутация K650M найдена у всех обследованных больных с танатоформной дисплазией 2 типа.

На этом клинический полиморфизм аллельных вариантов хондродисплазий, обусловленных мутациями в гене FGFR3 , не ограничивается. Известно, по крайней мере, еще три варианта этих заболеваний, среди них скелетная дисплазия Сан Диего, характеризующаяся тяжёлым постнатальным нанизмом, умеренной задержкой умственного развития, укорочением туловища, черепно-лицевыми аномалиями и специфическими рентгенографическими изменениями.

Таким образом, мутации в каждом из трех генов рецепторов фибробластных факторов роста, приводят к различным нозологически самостоятельным заболеваниям, составляющим единые аллельные серии. И это является основой наблюдаемого клинического полиморфизма. С другой стороны, некоторые клинически сходные состояния могут быть обусловлены мутациями в любом из генов этих рецепторов, что позволяет говорить об их генетической гетерогенности. Такой сложный характер наследования затрудняют дифференциальную диагностику заболеваний, которая во многих случаях становится возможной только с привлечением данных молекулярно-генетического обследования.

Большая группа заболеваний, ассоциированных с мутациями в генах морфогенетических белков, относится к группе офтальмопатий. Шесть аллельных вариантов дистрофии роговицы глаза обусловлены доминантными мутациями в гене TGFBI , индуцируемом Tgfβ1. Это дистрофии роговицы глаза Гренува, Рейса-Буклерса, Тила-Бенке, Авеллино, решётчатые I и III типов. Продуктом гена TGFBI является белок кератоэпителин, участвующий в модуляции клеточной адгезии и взаимодействующий с белками внеклеточного матрикса, включая коллаген I, ламинин и фибронектин.

Многие аутосомно-доминантные офтальмопатии обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, избирательно экспрессирующихся в тканях глаза. Так, например, различные мутации в гене транскрипционного фактора Pax6 могут приводить к девяти клинически самостоятельным наследственным болезням глаз, клинические проявления которых варьируют от аниридии до врожденной колобомы или катаракты. Но в отличие от заболеваний, обусловленных нарушением работы рецепторов трансформирующих или фибробластных факторов роста, генетические дефекты транскрипционных факторов чаще наблюдаются у больных с изолированной, а не синдромальной патологией.



Марфана (Marfan A.B.J.,1896) синдром врожденной гипопластической мезодермальной дистрофии

Характеризуется сочетанием аномалий со стороны костной системы (долихоморфическое строение с разболтанностью суставов), органа зрения и внутренних органов (пороки сердца, аневризма аорты, уменьшение числа долей легких, эктопия почек). Глазная симптоматика: микро- и сферофакия с близорукостью высокой степени (частота обнаружения 5%), эктопия хрусталиков кверху и кнутри (~ 54%) с нередкими вывихами их в переднюю камеру или в стекловидное тело. Имеются отклонения и в состоянии радужки - идодонез, миоз и неполное расширение зрачка при использовании мидриатиков из-за недоразвития дилататора. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный.

Вейлля-Марчезани (Weill G.,1932 - Marchesani О., 1939) синдром врожденной мезодермальной дизморфодистрофии

По клиническим проявлениям напоминает инвертированный синдром Марфана: микро- и сферофакия с близорукостью очень высокой степени (до 50,0 дптр), эктопия хрусталиков книзу с тенденцией вывиха их в переднюю камеру, иридодонез. Непостоянный симптом - развитие вторичной глаукомы вследствие блокады угла передней камеры. Другая симптоматика: брахицефалия и брахидактилия, тугоподвижность суставов при пикническом телосложении. Характерно и наличие сердечно-сосудистой патологии. Тип наследования заболевания преимущественно аутосомно-рецессивный.

Ван-дер-Хуве-де-Клейна (Van der Hoeve J., de Klein, 1918) синдром синих склер

Характеризуется повышенной ломкостью костей при незначительных травмах и напряжениях (дало повод именовать это явление симптомом «стеклянного человека»), понижением слуха и картиной синих склер (~ у 95% больных). Эта синева обусловлена просвечиванием из-за истончения склеры сосудистой оболочки и пигментного листка сетчатки, в то же время склера, примыкающая к лимбу, имеет обычный цвет и поэтому выделяется в виде кольца («кольцо Сатурна»). Кроме того, у больных иногда выявляют и другие изменения - эмбриотоксон, истончение роговицы, кератоконус, гипоплазию радужки, вторичную глаукому.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Грендбланд-Странберга (Graenblad Е.Е. - Strandberg J. К, 1929) синдром заболеваний эластических тканей организма

Характерно поражение сетчатки в виде сосудоподобных (ангиоидных) полос, появляются ~ в 50% случаев вблизи от диска зрительного нерва. Являются трещинами, возникающими в структуре стекловидной пластинки хориоидеи. До появления полос на периферии сетчатки можно заметить образование пятен оранжево-розового цвета с блестящим центром и пигментированными краями. На этой стадии развития заболевания зрительные функции практически не страдают. Однако в дальнейшем нарушается ретинальная гемодинамика, а в области желтого пятна возникают дегенеративные изменения, напоминающие со временем дистрофию Кунта-Юниуса.

Характерны и общие проявления патологии со стороны кожи - возникновение в подмышечных впадинах, локтевых и подколенных ямках и паху эластической желтоватой псевдоксантомы. Отмечены и расстройства кровообращения в сосудах сердца, мозга нижних конечностей.

Тип наследования аутосомно-доминантный, реже аутосомно-рецессивный.

Правообладатель иллюстрации allykatphotography Image caption Спину Виктории пересекает длинный шрам

22-летняя студентка из американского штата Мэриленд Виктория Грэм решила стать моделью, несмотря на синдром Элерса-Данло - редкое генетическое заболевание, которое разрушает соединительную ткань кожи.

Синдром может проявляться по-разному. Например, у Виктории один из его следов - 63-сантиметровый шрам, который тянется вдоль всего позвоночника.

"Нелегко стоять в бикини на конкурсах красоты: у меня шрам в 60 сантиметров, который тянется через всю спину. И люди могут его увидеть", - говорит девушка.

До 19 лет Виктории непросто давалось осознание своей болезни. "Я скрывала ее от окружающих", - рассказывает начинающая модель.

Но вскоре она поняла, что открытость делает ее сильнее и дает возможность помочь другим людям с такими же проблемами.

"Я вошла в зал в окружении дивно красивых, высоченных девушек, а на мне был шейный корсет. Я посмотрела на своего на папу и спросила: что я здесь делаю? Это было нелепо", - вспоминает Виктория свой первый конкурс красоты.

Правообладатель иллюстрации allykatphotography Image caption Первым конкурсом красоты, где победила Виктория, стала "Мисс Фростбург"

Из-за синдрома Элерса-Данло жизнь американки была нелегкой с раннего детства: соединительная ткань очень сильно растягивалась, а суставы гнулись так, что даже тренеры по школьной гимнастике поначалу думали, что девушка просто чрезмерно гибкая.

В 10 лет Виктория получила серьезную травму на тренировке: "Что-то пошло не так - травма не заживала нормально".

Синдром крайне сложно поддается диагностике, поэтому в течение трех лет семья девушки встречалась с разными специалистами, пытаясь понять, что именно мешает ей жить.

Неочевидная симптоматика

В конце концов ее семья нашла генетика, который поставил девочке правильный диагноз в возрасте 13 лет.

"Странно: хотя метода лечения все еще не существует, мы были в восторге, потому что нам, наконец, стало понятно, что со мной происходит", - говорит она.

Тогда же выяснилось, что болезнь Виктории имеет наследственный характер: ее мать и брат также являются носителями синдрома, однако у них симптомы менее выражены.

"Моя бабушка жила с Элерсом-Данло почти 70 лет, не подозревая об этом, и моей маме было 40 лет, когда она узнала о диагнозе. Никто не должен так долго жить в неведении", - подчеркивает девушка.

С 2014 года Виктория перенесла 10 операций на головном мозге и позвоночнике.

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption У матери Виктории - Мари Бет - также проявляется наследственное заболевание

"У меня проблемная зона - от черепа до ягодиц, вдоль всего позвоночника. Поскольку раньше я была очень подвижной, произошло множественное смещение позвонков. Теперь я ограничена в движениях: важно, чтобы ничто не давило на спинной мозг", - объясняет девушка.

Что такое синдром Элерса-Данло?

• Синдром Элерса-Данло (СЭД) - это название группы редких наследственных состояний, которые поражают соединительную ткань
• Соединительные ткани работают как "клей" для кожи, сухожилий, связок, кровеносных сосудов, внутренних органов и костей
• Виктория страдает тяжелой формой СЭД, при которой основными проблемными зонами являются спина и череп
• Ей также приходится соблюдать диету, так как синдром влияет на внутренние органы
• Дополнительную информацию о синдроме можно найти на сайте (на английском языке)

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption Виктория перенесла 10 сложных операций в течение двух лет

В случае с Викторией болезнь влияет даже на ее кровообращение.

Она должна принимать по 20-25 таблеток каждые два часа: некоторые из лекарств снимают боль, другие работают как пищевые добавки.

"Я знаю много девушек, которые находятся почти в такой же ситуации, и они прикованы к постели. Но я верю, что образ жизни определяется вашим отношением к жизни и тем, какой вы видите ситуацию, в которой оказались", - уверена Виктория.

"На меня кричали"

Состояние Виктории очень серьезное, но это не всегда очевидно для окружающих, вследствие чего ей иногда приходится выслушивать не самые приятные вещи.

В школе она постоянно сталкивалась с нежеланием учителей идти ей навстречу. Кроме того, по ее словам, на нее часто повышают голос в общественных местах за то, что она паркуется в местах, отведенных для водителей-инвалидов.

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption Движение Zebra Network поддерживает больных синдромом Элерса-Данло

Чтобы широкой публике стало больше известно о синдроме, Виктория регулярно рассказывает о его проявлениях на конкурсах красоты.

По словам мисс Грэм, она пошла на свой первый конкурс после операции, поспорив с другом, что не струсит.

Спустя несколько месяцев она уже была "Мисс Фростбург" - это первый муниципальный титул на пути к "Мисс Америка".

"Это не всегда легко, иногда хочется быть обычной, а не "той девушкой со шрамами" на сцене", - признается она.

"Потому что зебры существуют"

Несмотря на то, что ей всего 22 года, Виктория теперь возглавляет свою собственную некоммерческую организацию поддержки страдающих синдромом Элерса-Данло под названием The Zebra Network ("Группа зебры").

"Я видела, как люди мучаются - ведь специалистов в этой области так мало, имена нужных докторов часто передают "сарафанным радио". Я почувствовала острую необходимость создать что-то для таких людей, сделать так, чтобы кто-то посвятил этому делу свою жизнь", - говорит она.

"Я знаю, что я молода, и для меня это смелое решение, учитывая то, что у меня нет должного образования. Но раз кто-то другой не сделал этого раньше, этим кем-то пришлось стать мне", - добавляет Виктория.

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption Несмотря на свою болезнь, Виктория смогла жить обычной жизнью

По словам Грэм, название ее организации - "Зебра" - родилось из часто употребляемой врачами поговорки.

"В медицинском образовании врачей учат думать о наиболее очевидных вариантах диагноза такой фразой: "Когда вы слышите топот копыт, подумайте о лошадях, а не о зебрах". Иначе говоря, если у малыша насморк или кашель, у него скорее простуда, чем раковая опухоль. Но и редкие вещи, безусловно случаются - их-то и называют "медицинскими зебрами", - объясняет Виктория.

"Поэтому мы как бы говорим: думайте о зебрах, потому что зебры существуют", - подчеркивает девушка.

Спорт и дружба

Несмотря на ее нынешнюю уверенность в себе, путь Виктории был тернистым.

В Восточном университете в Филадельфии она была членом команд по футболу и лакроссу (командная игра с мячом и клюшками с сеточкой), но ей пришлось перейти на более гибкую учебную программу из-за операций.

По словам Виктории, она потеряла многих друзей.

"Может быть, моя болезнь - это то, что они не могут принять, - говорит она. - Я не знаю, почему так произошло".

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption В колледже и университете Виктория (в центре) хотела играть в лакросс и футбол

Она также отмечает, что ее отношения с молодыми людьми складывались непросто.

"Я стараюсь быть очень понимающей, но в то же время не воспринимать это близко к сердцу", - говорит она.

"Всегда нужно думать о другой стороне медали - думаю, это один из способов, позволяющий справиться с трудностями. Если люди могли бы сопереживать моей проблеме таким образом - понимая, что одни заболевания проявляются не так очевидно, как другие - это существенно облегчило бы мне жизнь", - добавляет девушка.

Правообладатель иллюстрации Victoria Graham Image caption В руках у Виктории плакат с надписью: "У меня невидимая болезнь"

Глубокоуважаемые коллеги!

Проблема диагностики наследственных нарушений (дисплазий) структуры и функции соединительной ткани (ННСТ)

распознавания которых сегодня уже согласованы экспертами. Кроме того, авторы обобщили опыт диагностики и лечения наиболее распространенных синдромов и фенотипов. Вполне понятно, что в рамках предлагаемых рекомендаций не смогли найти себе место все аспекты этой сложной проблемы, носящей междисциплинарный характер. Очевидно, что в дальнейшем потребуется разработка рекомендаций для врачей различных медицинских специальностей, в которых найдут отражение современные представления об особенностях диагностики и лечения диспластических синдромов и фенотипов в кардиологии, пульмонологии, гематологии, хирургии, ортопедии и мн. др. областях медицины. И все же мы имеем сегодня первый документ, приближающий нас к решению этой крайне важной для практического врача задачи. Позвольте выразить убеждение в том, что разработанные рекомендации помогут практическому врачу разобраться в этой сложной проблеме.

Президент ВНОК Академик РАМН Р. Г. Оганов

I. Введение

II. Определение понятий и причины ННСТ

III. Принципы диагностика ННСТ

1. Общие принципы диагностики наследственных нарушений соединительной ткани

2. Внешние и висцеральные признаки наследственных нарушений соединительной ткани

и ассоциированные с ними нарушения структуры и функции различных органов и систем

 Костные

 Кожные

 Мышечные

 Суставные

 Глазные

 Сердечно-сосудистая система

 Бронхо-легочная система

3. Малые аномалии развития

1. Синдром Марфана

2. Синдром Элерса - Данло

3. Несовершенный остеогенез

5. Алгоритм диагностики ННСТ

V. Синдромы и фенотипы, сгруппированные на основе сходства внешних и/или висцеральных проявлений (дисплазии соединительной ткани)

1. Алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов

 Пролапс митрального клапана

 Марфаноидная внешность

 Марфаноподобный фенотип

 Элерсоподобный фенотип

 Синдром гипермобильности суставов

 Смешанный фенотип

 Неклассифицируемый фенотип

 Недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани

2. Дифференциальная диагностика диспластических синдромов и фенотипов

3. Возрастные аспекты диагностики ННСТ

4. ННСТ в МКБ-Х

VI. Тактика ведения и лечение пациентов с ННСТ

1. Общие подходы к лечению ННСТ

2. Сосудистый синдром. Диссекция и разрыв аорты

 Тактика ведения, профилактика и лечение

3. Клапанный синдром. пролапс митрального клапана

 Принципы диагностики

 Особенности течения и стратификация риска при ПМК

 Образ жизни

 Особенности ведения пациентов с ПМК

 Лечение

4. Синдром вегетативной дисфункции

5. Аритмический синдром и внезапная смерть

6. Варикозное расширение вен

VII. Заключение

VIII. Приложения

Список сокращений

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

АТ - аномальная трабекула

ЭПФ - гипермобильный элерсоподобный фенотип

ГМС - гипермобильность суставов

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ЛЖ - левый желудочек

ЛХ - ложная хорда

ЛП - левое предсердие

МАС - малые аномалии сердца

MASS -фенотип (акроним: Мitral valve, Аorta, Skeleton, Skin)

МД - миксоматозная дегенерация створок митрального клапана

МПФ - марфаноподобный фенотип

МР - митральная регургитация

ННСТ - наследственные нарушения соединительной ткани

НДСТ - неклассифицируемые дисплазии соединительной ткани

ПДС - повышенная диспластическая стигматизация

ПДСв - повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация

ПЖ - правый желудочек

ПМК - пролапс митрального клапана

ПТК - пролапс трикуспидального клапана

СГМС - синдром гипермобильности суставов

СМ - синдром Марфана

СЭД - синдром Элерса - Данло

ЭПФ - элерсоподобный фенотип

Введение

Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) чрезвычайно распространены и знание основных принципов их диагностики необходимо врачам самых разных специальностей. Однако социальная значимость кардиологических аспектов этой проблемы особенно высока, что и послужило основанием для инициативы секции ВНОК «Дисплазии соединительной ткани сердца» по подготовке национальных рекомендаций. Был создан комитет экспертов и рабочая группа для подготовки проекта настоящих рекомендаций. Проект рекомендаций был разослан экспертам по вопросам ННСТ. В дальнейшем рабочая группа с учетом замечаний и предложений подготовила документ для утверждения на Российском национальном конгрессе кардиологов. Российские рекомендации по проблеме ННСТ подготовлены впервые.

1. Берлинская нозология наследственных нарушений соединительной ткани (Beighton P. et al.,1988).

(Villefranche criteria, Beighton P. et al., 1998)

5. Руководство по лечению пациентов с клапанными болезнями сердца//Bonow R.O. et al. ACC/AHA 2006 Guideline

for the Management of Patient with Valvular Heart Disease//Circulation. - August 1, 2006. - P.148

6. Аналитический обзор «Диспластические синдромы и фенотипы. Диспластическое сердце». - Э. В. Земцовский. - СПб. - 2007. - 80с.

Настоящие рекомендации не ставят целью изложение всех аспектов одной из сложнейших проблем современной медицины, какой является проблема наследственной патологии соединительной ткани. Здесь отсутствуют данные о десятках синдромов, которыми занимаются врачи самых разных специальностей - от ортопедов и хирургов до гематологов и стоматологов. Первые национальные рекомендации призваны помочь врачам различных специальностей в распознавании ННСТ, унифицировать подходы к диагностике наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов, сделать сравнимыми, получаемые различными исследователями, данные. Предполагается, что рекомендации будут совершенствоваться по мере накопления научных знаний и практического опыта.

1. Определение понятий и причины наследственных нарушений соединительной ткани

Чрезвычайно важным условием для проведения координированных исследований, по проблеме ННСТ является согласование понятийного аппарата, использующегося в процессе диагностики патологии. Следует использовать следующие термины и дефиниции.

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) - гетерогенная группа моногенных заболеваний,

обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани.(Определение Перекальской).

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - наследственные нарушения соединительной ткани, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся генетической неоднородностью и многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением.

Малые аномалии развития (МАР) - наследственные или врожденные отклонения органов от нормального анатомического строения, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями функции. Часть МАР исчезает с возрастом, другая - при определенных условиях, способна стать причиной развития патологии.

Порок развития - отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям его функции.

В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Сегодня известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенаскин), генов рецепторов ростовых факторов, в частности TGF-β (transforming growth factor-β ), и матричных металлопротеиназ(ММП).

Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня превысило 250 (Кадурина Т.И., Горбунова В. Н., 2007) Большинство из этих синдромов встречаются весьма редко. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса - Данло (СЭД), несовершенном остеогенезе(НО) и мн. др. В их основе лежат известные

моногенные дефекты экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые по аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному типам (АР).

Диагностика большинства диспластических синдромов и фенотипов сопряжена с трудностями, которые возникают из-за сходства их симптомов и клинических проявлений (overlap connective tissue disorder). К примеру, признаки гипермобильности суставов являются общими для таких различных классифицируемых наследственных заболеваний как синдром Марфана (СМ), синдром Элерса - Данло (СЭД) и несовершенный остеогенез (Malfait F. et al., 2006). Точно так же, пролапс митрального клапана (ПМК) может встречаться при всех перечисленных наследственных синдромах, но еще чаще является самостоятельным наследственным заболеванием.

Напротив, чрезвычайно велико число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам синдромы и фенотипы, идентифицировать которые из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований зачастую не представляется возможными. Именно такие ННСТ допустимо называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ).

Для диагностики наиболее изученных ННСТ используются согласованные критерии, ознакомить с которыми широкий круг медицинской общественности России - одна из задач настоящих рекомендаций. Другой его задачей является систематизация признаков (маркеров), лежащих в основе диагностики любых ННСТ, и приведение принятых в России алгоритмов диагностики отдельных синдромов и фенотипов в соответствие с общепринятыми.

Поскольку детальное изучение всех признаков ННСТ чрезвычайно трудоемко, а использование их полного списка непригодно для практического применения, приоритет отдан тем из них, которые имеют наибольшую диагностическую значимость и используются в опубликованных рекомендациях по диагностике наиболее изученных ННСТ.

Принципы диагностики ННСТ

2.1. Общие принципы диагностики наследственных нарушений соединительной ткани

Общие подходы к диагностике ННСТ должна быть основаны на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических исследований.

Клиническое обследование должно включать в себя уточнение жалоб пациента, сбор наследственного и семейного анамнеза, фенотипическое и физикальное обследование. Чрезвычайно важной частью комплексного обследования пациента является обследование семьи, позволяющее подтвердить наследственную природу выявленной патологии.

Лабораторные исследования дают важную информацию для оценки метаболизма соединительной ткани. Наиболее доступной для практического применения является биохимическая оценка уровня гидроксипролина (ГОП) в биологических жидкостях (кровь, моча, желудочный сок, синовиальная жидкость и прочее) по методу H. Stegmann (1958) в модификации П. Н. Шараева (1990).

Уровень свободного ГОП является маркером процессов деструкции коллагена, а пептидносвязанный ГОП отражает как процессы распада, так и биосинтеза коллагена. Для анализа процессов биосинтеза коллагена пользуются коэффициентом свободный / пептидносвязанный ГОП; Гликозаминогликаны (ГАГ) являются маркером процессов распада протеогликанов. Принято оценивать концентрацию протеогликанов - белков, связанных с ГАГ в биологических жидкостях (П.Н.Шараев с соавт., 1987); О метаболизме гликопротеинов судят по уровню фукозы, - маркера метаболизма гликопротеинов (Л.А.Муравьева, Е. Е. Волкова, 1989). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что названные исследования не является специфическими. Для диагностики отдельных наследственных синдромов необходимо использование специальных методов, таких как определение дефицита активности коллагенгидроксилазы и фибронектина при СЭД, оценка продукции коллагена культурой кожных фибробластов при НО, определение концентрации тенаскина Х в сыворотке крови при ГМС и ряд других.

Среди инструментальных методов исследования наиболее важным является эходопплеркардиография (ЭхоДКГ), выполнение которой обязательно при подозрении на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти таких пациентов. Не менее важным является УЗИ исследование органов брюшной полости и почек, позволяющее выявить птозы внутренних органов, малые аномалии развития желчного пузыря,

селезенки и почек. Лучевые методы		диагностики	(Rg-исследование тазобедренных суставов,
позвоночника)	должны входить в обязательный		комплекс инструментального обследования пациентов
с подозрением на синдром Марфана.
Современные	иммуногистохимические	и молекулярно-генетические исследования в большинстве

доступны практическому врачу, поэтому знание клинических и фенотипических признаков ННСТ является особенно важными.

Определенные сочетания внешних признаков позволяют с высокой вероятностью предположить тот или иной наследственный синдром или фенотип. Следует отметить, что наименьшей диагностической чувствительностью среди внешних признаков ННСТ обладают признаки гипермобильности суставов. Последние часто выявляются при самых различных диспластических синдромах и фенотипах.

Именно, исходя из результатов фенотипического, клинического и семейного обследования, необходимо направлять пациента на консультацию к специалистам, выполнять инструментальные исследования, молекулярно-генетическое, иммуногистохимическое или иные специальные исследования, позволяющие уточнить диагноз.

2.2 Внешние и висцеральные признаки наследственных нарушений соединительной ткани и ассоциированные с ними нарушения структуры и функции различных органов и систем

и, ассоциированных с различными формами ННСТ, изменений со стороны различных органов и систем.

2.2.1 Костные

1. 1Килевидная деформация грудной клетки

2. Воронкообразная деформация грудной клетки

3. Долихостеномелия диагностируется при измерении длины сегментов туловища

1. 3.1 Отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к нижнему менее 0,86

2. 3.2 Размах рук/рост ≥ 1,05

3. 3.3 Отношение длина стопы: рост более 15%

4. 3.4 Отношение длина кисти: рост более 11%

4. Арахнодактилия *

1. 4.1 Симптом запястья

2. 4.2.Симптом большого пальца

5. Сколиотическая деформация позвоночника или спондилолистез

6. Кифоз и кифосколиоз

8. Ограничение выпрямления локтя до 170º и менее

9. Протрузия вертлюжной впадины любой степени

10. Высокое арковидное небо

11. Нарушение роста и скученность зубов

12. Ломкость костей

13. Деформации черепа

14. Долихоцефалия*

o гипоплазия скуловых костей o ретрогнатия*

2.2.2 Кожные

1. Повышенная (более 3 см) растяжимость кожи

2. Тонкая, легко ранимая кожа

3. Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос разной длины

4. Атрофические юношеские стрии (не вызванные ожирением или беременностью)

5. Широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги

6. Келлоидные рубцы

7. Моллюскоидные псевдоопухоли и сфероидные образования в области локтей и колен

2.2.3 Мышечные

1. 1Мышечная гипотония и/или гипотрофия

2. Грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи

2.2.4 Суставные

1. Гипермобильность суставов (по P. Beighton) (cм. табл.3)

2. Спондилез

3. Спондилолистез

4. Вывихи, подвывихи более чем в 1 суставе или повторяющиеся, но в одном суставе

5. Медиальное смещение медиальной лодыжки

6. Плоскостопие продольное и/или поперечное

2.2.5 Глазные

1. Голубые склеры

2. Подвывих хрусталика

3. Аномально плоская роговица (по данным кератометрии)

4. Увеличение длинной оси глазного яблока (по данным УЗИ)

5. Миопия

6. Гипопластическая радужная оболочка или гипопластическая мерцательная мышца, вызывающая миоз

7. Эпикантус

8. Энофтальм

9. Скошенные книзу глазные щели (антимонголоидный разрез глаз)

2.2.6 Сердечно-сосудистая система

1. Расширение восходящего отдела аорты (см. приложение 1)

2. Аортальная регургитация (вследствие бикуспидальной аорты или выраженной асимметрии трехстворчатого аортального клапана)

3. Пролапс митрального клапана

4. Другие малые аномалии сердца: пролапсы трикуспидального и аортального клапанов, малая аневризма межпредсердной перегородки (АМПП), асимметрия трехстворчатого аортального клапана (АТАК), диагональные, поперечные и множественные ложные хорды (ЛХЛЖ) и аномальные трабекулы(АТЛЖ) левого желудочка.

5. Расширение ствола легочной артерии при отсутствии клапанного или периферического легочного стеноза или любой другой очевидной причины, в возрасте до 40 лет

6. Обызвествление митрального кольца в возрасте до 40 лет

7. Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте до 50 лет

8. Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте

9. Варикоцеле

10. Легкое образование гематом при незначительных ударах

2.2.7. Бронхо-легочная система

1. Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов)

2. Трахеобронхомаляция и трахеобронхомегалия

3. Легочная гипертензия

4. Поликистоз легких

5. Апикальные буллы, подтвержденные рентгенографически

6. Спонтанный пневмоторакс

2.2.8 Органы брюшной полости, малого таза и почек

1. Птозы органов брюшной полости и почек

2. Диафрагмальная грыжа

3. Несостоятельность кардии желудка

4. Дивертикулы пищевода и различных отделов кишечника

5. Аномалии формы и расположения желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря

6. Долихосигма

7. Недостаточность баугиниевой заслонки

8. Пролапс гениталий у женщин

9. Удвоение чашечно-лоханочной системы, поликистоз почек

Важно понимать, что практически все перечисленные внешние и висцеральные признаки могут в одном случае выступать как самостоятельный изолированный дефект соединительной ткани, а в другом, - как проявление

Помимо изменений структуры и функции перечисленные органов и систем ННСТ часто сопровождаются нарушениями со стороны центральной и вегетативной нервной систем (Гордон И.Б. с соавт., 1984, Gazit Y et al.,2003), геморрагическими и тромботическими нарушениями в системе гемостаза (Баркаган З.С., и Суханова Г.А., 2004), нарушениями системы иммунной защиты. Есть данные о высокой частоте выявления синдромов вторичного иммунодефицита аутоиммунного и аллергического синдромов при ДСТ (Яковлев В.М. с соавт, 2005, Еремин М. В. с соавт.,2008)

2.3 Малые аномалии развития

Малые аномалии развития (МАР) - изменения строения различных органов и тканей, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. МАР, как и признаки ННСТ следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относятся аномалии развития кожи и костей черепа кисти и стопы (гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, синдактилия, сандалевидная щель и др.). К висцеральным - изменения строения внутренних органов (удвоение ЧЛА почек, добавочная долька селезенки и др.) а также перечисленные выше малые аномалии сердца (МАС). Среднее количество МАР у лиц с ННСТ достоверно выше, чем в популяции, что лишь подтверждает их диагностическую роль в распознавании ННСТ.

МАР обнаруживаются при рождении или в раннем детстве, часть из них поддается обратному развитию (открытое овальное окно-ООО), увеличенный евстахиев клапан и др.) Другие сохраняются в течение жизни, однако с возрастом могут приобретать самостоятельное клиническое значение, способствуя развитию патологии или становясь фактором риска кардиальной патологии (парадоксальные эмболии при ООО(Онищенко Е.Ф, 2006), стеноз аорты при асимметрии трехстворчатого аортального клапана (Земцовский Э.В. с соавт., 2006), тромбоэмболические осложнения при АМПП (Mattioli A.V. et al., 2001).

На основе фенотипического обследования, результатов обследования семьи, анализа внешних и висцеральных признаков врач должен заподозрить то или иное ННСТ. Сказанное делает необходимым знакомство широкого круга врачей с действующими рекомендациями по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ.

3.1 Синдром Марфана (СM)

Синдром Марфана - аутосомно-доминантное, мультисистемное, плейотропное ННСТ, характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений. Диагностика СМ сегодня по-прежнему основана на Гентских критериях (De Paepe A.et al.,1996), которые в настоящее время находятся в процессе пересмотра (Ades L; 2007). Необходимость пересмотра подходов к диагностике СМ связана с успехами молекулярной генетики, позволившей изучить природу макромолекул фибриллина, и выявить три его типа. Стало известно также о возможности развития СМ и близких к нему синдромов из-за мутаций в одном из двух генов (TGFBR1 и TGFBR2 ), которые кодируют рецепторы трансформирующего фактора роста (transforming growth factor-β -TGF-β ) (Neptune E.R. et al., 2003).

В основу алгоритма диагностики СМ положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системепатологически значимых изменений . Малые критерии, а в некоторых случаях - один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы в патологию соединительной ткани. Перечень больших и малых критериев приведен в табл. 1.

Таблица 1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Paepe et al., 1996)

Большие признаки

Малые признаки

Наличие 4 признаков из 8 нижеследующих:

Умеренная воронкообразная деформация грудной клетки

Килевидная деформация грудной клетки

Гипермобильность суставов

Воронкообразная деформация грудной клетки,

Арковидное нѐбо со скученностью зубов

требующая хирургического вмешательства

Деформации черепа (долихоцефалия* ,

гипоплазия скуловых

Отношение верхнего и нижнего сегментов тела

костей, энофтальм, скошенные глазные щели, ретрогнатия)

<0,86 или отношение между размахом рук и

ростом ≥ 1.05

4. Положительный тест лучезапястного сустава и

большого пальца (Штейнберг)

5. Сколиоз > 20° или спондилолистез

Выпрямление локтевого

сустава до 170°

Медиальное смещение медиальной лодыжки,

приводящее к плоскостопию

8. Протрузия вертлужной впадины любой степени

(подтвержденная рентгеновским снимком)

Изменения в костно-скелетной системе соответствуют большому критерию, - патологически значимые

изменения, если выявляется не менее 4 из вышеназванных 8 больших признаков.

Костно-скелетная система вовлечена , если выявляются:

Не менее 2х больших признаков, или один большой и 2 малых признака.

Зрительная система

Подвывих хрусталика

Аномально

роговица

(по результатам

кератометрических измерений)

Удлинение передне-задней оси глазного яблока (по данным

УЗИ) с миопией

Гипопластическая радужка и гипоплазия сфинктера зрачка

Зрительная система вовлечена , если выявлены два малых признака

Сердечно-сосудистая система

Расширение

восходящей

аорты* с аортальной

Пролапс митрального клапана

регургитацией или без таковой и вовлечением как

Расширение ствола легочной артерии при отсутствии

минимум синусов Вальсальвы; или

клапанного или периферического легочного стеноза или

Расслоение восходящей аорты

любой другой очевидной причины, в возрасте до 40 лет;

* Оценка степени расширения проводится с учетом

Обызвествление митрального кольца в возрасте до 40 лет;

возраста и величины поверхности тела

Расширение либо расслоение

стенки грудной или брюшной

по номограммам (см. прил. 1)

аорты в возрасте до 50 лет

Сердечно-сосудистая система вовлечена , если выявлен один большой или один малый критерий

Легочная система

Отсутствуют

Спонтанный пневмоторакс

Апикальные буллы, подтвержденные рентгенограммой

грудной клетки

локальным механическим воздействием

Рецидивирующие или послеоперационные грыжи

Кожа вовлечена , если выявлен один малый признак

Твердая мозговая оболочка

Пояснично-крестцовая дуральная эктазия,

Отсутствуют

выявленная при КТ или МРТ**

Отягощенная наследственность

родственников,

Отсутствуют

удовлетворяют

диагностическим

критериям;

мутации в FBN1,

известной

в качестве

причины возникновения синдрома Марфана; или

наличие ДНК маркеров синдрома Марфана

Вовлечение при наличии одного большого признака

Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза

Для обследуемого пациента:

Если семейный или наследственный анамнез не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев, по меньшей мере, в двух различных системах и вовлеченности третьей системы органов.

В случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченность второй системы органов.

Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован синдром Марфана, достаточно наличия большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов.

В случае выполнения Гентских критериев диагностики СМ следует провести молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций генов, кодирующих фибриллин.

С позиций формальной логики в том случае, когда у обследуемого отсутствуют два больших критерия в двух системах и признаки вовлечения третьей системы, диагноз СМ не может быть поставлен. Однако, недавно проведенное международное исследование 1009 пациентов с генетически подтвержденной мутацией гена фибриллина показало, что опасность осложнений(диссекция аорты и необходимость в оперативной вмешательстве) у лиц с неполным набором Гентских критериев практически не отличается от такового в группе лиц с полным набором критериев (Faivre L. et al.,2008).

Из сказанного следует, что многие пациенты, не отвечающие Гентским критериям, требуют не меньшего внимания и медицинского наблюдения. Очевидно, что таких пациентов нельзя отнести к группе здоровых лиц и выраженные отклонения структуры и функции соединительной ткани, выявленные при обследовании у этой категории пациентов следует обозначать какмарфаноподобный фенотип(МПФ) . Помимо СМ, авторы Гентских критериев выделяют сходные по фенотипическим проявлениям ННСТ.

Наследственные расстройства с частично совпадающими фенотипами, родственные синдрому Марфана

Врожденная контрактурная арахнодактилия (121050)

Семейная аневризма грудной аорты (в прошлом это состояние называлось кистозным медионекрозом Эрдхайма). (OMIM 607086)

Семейное расслоение стенки аорты (132900)

Семейная эктопия хрусталика (129600)

Синдром Лоейс-Дитца, (тип 2B; LDS2B) 610380

MASS - синдром 604308

Синдром наследственного пролапса митрального клапана(OMIM 157700)

Синдром Стиклера (наследственная артроофтальмопатия) (108300)

Синдром Шпринтцена - Гольдберга (182212)

Гомоцистинурия (OMIM 236200)

Синдром Элерса - Данло (кифосколиотический тип) (кифосколиотический тип, OMIM 225400; гипермобильный тип, OMIM 130020)

Синдром гипермобильности суставов(OMIM 147900).