Ацетилхолин (АХ) - медиатор в постганглионарных синапсах - накапливается в высокой концентрации в везикулах аксоплазмы нервного окончания. АХ образуется из холина и активированной уксусной кислоты (ацетилкофермент А) под действием фермента ацетилхолинтрансферазы.

Высокополярный холин активно захватывается аксоплазмой. На мембране холинергического аксона и нервных окончаний имеется специальная транспортная система. Механизм высвобождения медиатора до конца не раскрыт. Везикулы закреплены в цитоскелете при помощи белка синапсина таким образом, что их концентрация около преси- наптической мембраны высокая, однако контакт с мембраной отсутствует. При возникновении возбуждения повышается концентрация Са2+ в аксоплазме, активируются протеинкиназы, и происходит фосфорилирование синапсина, приводящее к отсоединению везикул и связыванию их с пресинап- тической мембраной. Затем содержимое везикул выбраоывается в синаптическую щель. Ацетилхолин мгновенно проходит сквозь синаптическую щель (молекула АХ имеет длину около 0,5 нм, а ширина щели составляет 30-40 нм). На постсинаптической мембране, т. е. мембране целевого органа, АХ взаимодействует с рецепторами. Эти рецепторы возбуждаются также алкалоидом мускарином и поэтому называются мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами (М-холинорецепторы). Никотин имитирует действие ацетилхолина на рецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки. Никотин возбуждает холинорецепторы ганглионарных синапсов и концевой пластинки мотонейрона (о. 190), поэтому этот тип рецепторов назван никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-холинорецепторы).

В синаптической щели ацетилхолин быстро инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой, находящейся в щели, а также менее специфической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэс- теразой), находящейся в сыворотке крови и интеротициальной жидкости.

По своему строению, способу передачи сигнала и сродству к различным лигандам М-холинорецепторы подразделяются на несколько типов. Рассмотрим Mi-, М2- и М3-рецепторы. Мт-Рецепторы находятся на нервных клетках, например ганглиях, и их активация способствует переходу возбуждения с первого на второй нейрон. М2-Ре- цепторы расположены в сердце: открытие калиевых каналов приводит к замедлению диастолической деполяризации и уменьшению частоты сердечных сокращений. М3-Рецепторы играют роль в поддержании тонуса гладких мышц, например, кишечника и бронхов. Возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы С, деполяризации мембраны и повышению тонуса мышц. М3-Рецепторы расположены также в клетках желез, которые активируются посредством фосфолипазы С. В головнем мозге имеются разные типы М-холиноре- цепторов, играющие роль во многих функциях: передаче возбуждения, памяти, обучаемости, болевой чувствительности, контроле активности ствола мозга. Активация М3-рецепторов в эндотелии сосудов может приводить к высвобождению оксида азота N0 и таким образом расширять сосуды (с. 132).

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холин ер гическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:

• гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
• желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
М1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством Gq/11- белка
			Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
M2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G; -белка, активация К+-каналов
			предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
			атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
			желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М1
			Экзокринные железы	Повышение секреторной функции
М4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	-	Аналогичен М2
М5			ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)		Аналогичен М1
Никотиночувствительные
Нн	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na+, K+, Са2+
			Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
			Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
			Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
нм	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин- хлорид а- Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (КО).

1. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq^-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М2- и М4-холинорецепторы при участии G- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда а-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц а2 - а9, и в2 - в4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

• кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
• вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
• мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
• каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра). Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (а1 - а2, в, Y, ?, 5), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя а-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

• в дозах 0,1 - 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
• в дозах 2 - 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М- холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

• вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
• подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
• ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
• удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
• снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН - эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N - COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами - катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3 нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм. Другой препарат - ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН - алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

• сужение зрачков (миоз; греч. meiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки;
• снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
• спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
• макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина - курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1 - 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 - 4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на один - три месяца (вместо него применяют в- адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

• глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 - 2 % растворы: в первый час - каждые 15 мин, во второй час - два раза, затем - один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3- холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 - 15 мг препарата за 2 - 3 ч выделяется 1л богатой лизоцимом слюны и 2 - 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины - производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол (0,02 - 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480 - 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором - промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина - М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН - алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в ЮгоВосточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1- холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+, К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного тонизирования дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

• ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).

• ЛОБЕЛИИ - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно - в течение 2 - 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в 10 - 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин, лобелии и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток «ТАБЕКС» (цитизин), «ЛОБЕСИЛ» (лобелии), наклеивание в полости рта пленок с цитизином и анабазином и использование жевательной резинки «ГАМИБАЗИН» (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия этих средств обусловлен возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении курящего человека прекратить курение.
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает
выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка, хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев.
Побочное действие цисаприда - боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия. Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым больным.

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм 3 .

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.

Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.

В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G -белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

1. М 1 -холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;

2. М 2 -холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М 3 -холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Таблица 20. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
м 1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством G q/11 -белка
Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
M 2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G i -белка, активация К + -каналов
предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М 3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М 1
Экзокринные железы	Повышение секреторной функции
М 4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	-	Аналогичен М 2
М 5	-	-	ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)	-	Аналогичен М 1
Никотиночувствительные
н H	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na + , K + , Са 2+
Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
Н м	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин-хлорид a-Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М 3 -холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (NО).

4. М 4 - и М 5 -холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М 1 -, М 3 - и М 5 -холинорецепторы, активируя посредством G q /11 -белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М 2 - и М 4 -холинорецепторы при участии G i - и G 0 -белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na + , K + и Са 2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 10 7 ионов натрия за 1 с).

Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (Н н) и мышечного (Н м) типов.

Нейрональные Н н -холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a 2 - a 9 , и β 2 - β 4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);

· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);

· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные Н м -холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a 1 - a 2 , β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

6. М-холиномиметические средства.

7. Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.

8. М-холиноблокирующие средства.

9. Ганглиоблокирующие средства.

11. Адреномиметические средства.

14. Средства для общей анестезии. Определение. Детерминанты глубины, скорости развития и выхода из наркоза. Требования к идеальному наркотическому средству.

15. Средства для ингаляционного наркоза.

16. Средства для неингаляционного наркоза.

17. Спирт этиловый. Острое и хроническое отравление. Лечение.

18. Седативно-гипнотические средства. Острое отравление и меры помощи.

19. Общие представления о проблеме боли и обезболивании. Средства, используемые при нейропатических болевых синдромах.

20. Наркотические анальгетики. Острое и хроническое отравление. Принципы и средства лечения.

21. Ненаркотические анальгетики и антипиретики.

22. Противоэпилептические средства.

23. Средства, эффективные при эпилептическом статусе и других судорожных синдромах.

24. Противопаркинсонические средства и средства для лечения спастичности.

32. Средства для предупреждения и купирования бронхоспазма.

33. Отхаркивающие и муколитические средства.

34. Противокашлевые средства.

35. Средства, применяемые при отеке легких.

36. Средства, применяемые при сердечной недостаточности (общая характеристика) Негликозидные кардиотонические средства.

37. Сердечные гликозиды. Интоксикация сердечными гликозидами. Меры помощи.

38. Противоаритмические средства.

39. Антиангинальные средства.

40. Основные принципы лекарственной терапии инфаркта миокарда.

41. Антигипертензивные симпатоплегические и вазорелаксирующие средства.

I. Средства, влияющие на аппетит

II. Средства при снижении секреции желудка

I. Производные сульфонилмочевины

70. Противомикробные средства. Общая характеристика. Основные термины и понятия в области химиотерапии инфекций.

71. Антисептики и дезинфицирующие средства. Общая характеристика. Отличие их от химиотерапевтических средств.

72. Антисептики – соединения металлов, галогенсодержащие вещества. Окислители. Красители.

73. Антисептики алифатического, ароматического и нитрофуранового ряда. Детергенты. Кислоты и щелочи. Полигуанидины.

74. Основные принципы химиотерапии. Принципы классификации антибиотиков.

75. Пенициллины.

76. Цефалоспорины.

77. Карбапенемы и монобактамы

78. Макролиды и азалиды.

79. Тетрациклины и амфениколы.

80. Аминогликозиды.

81. Антибиотики группы линкозамидов. Фузидиевая кислота. Оксазолидиноны.

82. Антибиотики гликопептиды и полипептиды.

83. Побочное действие антибиотиков.

84. Комбинированная антибиотикотерапия. Рациональные комбинации.

85. Сульфаниламидные препараты.

86. Производные нитрофурана, оксихинолина, хинолона, фторхинолона, нитроимидазола.

87. Противотуберкулезные средства.

88. Противоспирохетозные и противовирусные средства.

89. Противомалярийные и противоамебные средства.

90. Средства, применяемые при жиардиазе, трихомониазе, токсоплазмозе, лейшманиозе, пневмоцистозе.

91. Противомикозные средства.

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)

92. Антигельминтные средства.

93. Противобластомные средства.

94. Средства, применяемые при чесотке и педикулёзе.

Частная фармакология

1. Схема строения и функциональная роль периферической нервной системы. Передача возбуждения в холинергических и адренергических синапсах.

эффекты, вызванные повышением активности симпатического отдела

автономной нервной системы:

Радужка – сокращение радиальной мышцы ( 1 -Ар)

Цилиарная мышца – расслабляется (-Ар)

2) сердце:

Синоатриальный узел, эктопические пейсмейкер – ускорение ( 1 -Ар)

Сократимость – повышается ( 1 -Ар)

3) ГМК сосудов:

Кожа, сосуды внутренних органов – сокращаются (-Ар)

Сосуды скелетных мышц – расслабляются ( 2 -Ар)

4) бронхиолярные ГМК: расслабляются ( 2 -Ар)

ГМК стенок – расслабляются ( 2 ,  2 -Ар)

ГМК сфинктеров – сокращаются ( 1 -Ар)

Мышечное сплетение – угнетается (-Ар)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – расслабляются ( 2 -Ар)

Сфинктер – сокращается ( 1 -Ар)

Матка при беременности – расслабляется ( 2 -Ар) или сокращается (-Ар)

Пенис, семенные пузырьки – эякуляция (-Ар)

Пиломоторные ГМК - сокращаются (-Ар)

Потовые железы: терморегуляторные – активация (М-Хр), апокриновые – активация (-Ар)

8) метаболические функции:

Печень: глюконеогенез и глюкогенолез (/ 2 -Ар)

Жировые клетки: липолиз ( 3 -Ар)

Почки: выделение ренина ( 1 -Ар)

эффекты, обусловленные повышением тонуса парасимпатического отдела

автономной нервной системы.

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) сердце:

Синоатриальный узел – замедляется (М 2 -Хр)

Сократимость – замедляется (М 2 -Хр)

3) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

4) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

Мышечное сплетение – активируется (М 1 -Хр)

6) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности –сокращается (М 3 -Хр)

Пенис, семенные пузырьки – эрекция (М-Хр)

строение холинергического синапса.

В холинэргических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина. АцХ синтезируется в цитоплазме окончаний холинэргических нейронов. Он образуется из холина и АцКоА при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы. Депонируется он в синаптических пузырьках (везикулах). Нервные импульсы вызывают высвобождение АцХ в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами. Структура ХР не установлена. По имеющимся данным, ХР имеет 5 белковых субъединиц (,,,), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящий через всю толщу липидной мембраны. АцХ взаимодействует с -субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

ХР бывают: мускариночувствительные и никотиночувствительные. МХР расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, а также на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре, ретикулярной формации). Есть м 1 -ХР (в вегетативных ганглиях, ЦНС), м 2 -ХР (сердце), м 3 -ХР (гладкие мышцы, экзокринные железы). НХР находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон, мозговом веществе надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц, ЦНС. Эффекты возбуждения ПНС: сердце (брадикардия, снижение сократимости, возбудимости, проводимости, понижение АД); бронхи (бронхоспазм, повышение секреции бронхиальных желёз); глаз (сужение зрачка, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации); сфинктеры (понижение тонуса); гладкие мышцы (повышение тонуса и перистальтики ЖКТ, повышение тонуса мочевого пузыря); железы (повышение секреции желёз ЖКТ, гиперсаливация слюнных желёз). Эффекты возбуждения СНС: сердце (тахикардия, повышение сократимости, возбудимости, повышение АД); бронхи (расширение, понижение секреции желёз); глаз (расширение зрачка, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации); гладкие мышцы (снижение тонуса, перистальтики ЖКТ); сфинктеры (повышение тонуса); железы (понижение секреции).

Классификация ХЭ средств:

Холиномиметики делятся на М- и Н- (бывают: 1.прямого (ацетилхолин, карбохолин) и 2.непрямого (обратимого действия (прозерин, галантамин,изостегмин, оксазил) и необратимого действия) действия ; М (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин); Н (никотин, лобелин, цититон, анабазин).

Холиноблокаторы делятся на М- и Н- (1.центрального (амизил, циклодол, тропацин) и 2.периферического (спазмолитин, апрофен) действия ), М (атропин, платифиллин, скопаламин, метацин, гастрозепин, тровентол), Н (1.ганглиоблокаторы (бензогексоний, арфонад, пентамин, гигроний; 2.миорелаксанты ; 3.курареподобные средства (деполяризующие (дитилин); антидеполяризующие (тубокурарина гидрохлорид, панкуроний, пиперкуроний); смешанного действия (диоксоний)).

строение адренергического синапса.

В адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством норадреналина. В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических волокон на эффекторные клетки. Адренэргические аксоны, подходя к эффектору, разветвляются на тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями, выполняющими функцию нервных окончаний, которые участвуют в образовании синаптических контактов с эффекторными клетками. В варикозных утолщениях находятся везикулы (пузырьки), содержащие медиатор норадреналин. Биосинтез норадреналина осуществляется в адренергических нейронах из тирозина с участием ряда энзимов. Образование ДОФА и дофамина происходит в цитоплазме нейронов, а норадреналина в везикулах. В ответ на нервные импульсы происходит высвобождение норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны.

Различают  и -адренорецепторы.

Сосуды кожи, почек, кишечника ( 1 и  2) - при их стимуляции - сокращение мышц, сужение сосудов.

Сосуды скелетных мышц, печени, коронарные сосуды ( 2) - расширение.

Вены ( 1) - сужение.

Сердце ( 1) - повышение ЧСС, силы сердечных сокращений, повышение проводимости, возбудимости миокарда, повышение потребности миокарда в кислороде).

Бронхи ( 2) - расширение.

Глаз (радиальная мышца) ( 1) - мидриаз, снижение ВГД.

Кишечник и мускулатура ( 1) - расслабление, снижение тонуса, перистальтики.

Сфинктеры кишечника ( 1) - сокращение сфинктеров.

Матка (миометрий) ( 2) - снижение тонуса.

Шейка матки ( 1) - сокращение.

Простата, сфинктеры мочевого пузыря, простатическая часть уретры ( 1) - повышение тонуса, эякуляция.

Почки (юкстагломерулярный аппарат) ( 1 и  2) - повышение секреции ренина.

Капсула селезёнки ( 1) - сокращение.

Тромбоциты ( 2 и  2) - соответственно повышение и понижении агрегации.

-клетки поджелудочной железы ( 1) - понижение секреции инсулина.

Депо гликогена ( 2) - гликогенолиз.

Жировые депо ( 3) - липолиз и термогенез в жировой ткани.

Классификация средств, влияющих на адренэргические синапсы.

Делятся на адреномиметики и адреноблокаторы.

Адреномиметики бывают прямого и непрямого действия. Прямого действия бывают:  (адреналин - все виды рецепторов, норадреналин - все, кроме  2);  (мезатон -  1 , нафтизин, глазолин -  2);  (изодрин - 1 , 2 , добутамин -  1 , тербутамин -  2 , сальбутамол -  2). Непрямого действия, или симпатомиметики (фенамин, эфедрина гидрохлорид).

Адреноблокаторы бывают: непрямого и прямого действия. Непрямого действия или симпатолитики (резерпин, октадин, орнид). Прямого действия:  (лабетолол - 1 , 1 , 2);  (фентоламин -  1 , 2 , тропафен - 1 , 2 , празозин -  1);  (анаприлин -  1 , 2 , окспренолол -  1 , 2 , атенолол -  1).

Функционирование холинергического синапса

Медиатор холинергического синапса - ацетилхолин -- синтезируется в; нервном окончании из ацетилкоэнзима-А и холина и накапливается в пузырьках [ у пресинаптической мембраны. Под действием нервного импульса пузырьки лопаются, и ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель. Далее он по-средством диффузии достигает постсинаптической мембраны и возбуждает хо-линорецепторы, находящиеся на ней, что и обеспечивает контакт. В конечном итоге все выделенные в синаптическую щель молекулы ацетилхолина расщепля-ются до холина и уксусной кислоты при помощи специфического фермента -ацетилхолинэстераза, что прекращает активирующее действие медиатора на холинорецепторы. Активность ацетилхолинэстеразы настолько велика, что период полужизни ацетилхолина в синаптическои щели измеряется в миллисекундах.

Рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (холинорецепто-ры) неоднородны, они разделяются на два больших класса в зависимости от чув-ствительности к двум природным алкалоидам - мускарину и никотину. Выделяют М-холинорецепторы, которые специфически активируются мускарином и блокируются атропином, и Н-холинорецепторы, которые специфически активируются малыми концентрациями никотина и блокируются большими концентрациями никотина. Для понимания эффектов препаратов, влияющих на холинергические процессы, важно знать локализацию М- и Н-холинорецепторов в организме.

Основными участками локализации М-холинорецепторов являются нервные клетки ЦНС и постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы (миокард, гладкие мышцы, железы внешней секреции). Н-холинорецепторы находятся у окончаний преганглионарных волокон симпатической и парасимпатической нервных систем (в ганглиях), у нервных окончаний соматической нервной системы (в скелетных мышцах), в каротидных клубочках дуги аорты, мозговом слое надпочечников и в ЦНС.

Препараты, влияющие на холинергические процессы, могут быть разделены на два больших класса:

1) препараты, активирующие холинорецепторы, т.е. влияющие подобно са

мому ацетилхолину, и поэтому они называются холиномиметиками.

2) препараты, блокирующие холинорецепторы, т.е. препятствующие дейст

вию ацетилхолина, и они называются холиноблокаторами.

Каждый из этих классов может быть, в свою очередь, подразделен на сред-ства, влияющие только на М-холинорецепторы, влияющие только на Н-холинорецепторы и влияющие и на М- и на Н-холинорецепторы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики, или антихолинэ-стеразные средства, повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в си-напсе, что и приводит к холиномиметическому действию.

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества

К этой группе относятся прозерин, физостигмин, фосфакол, эдрофониум и др. Так как ацетилхолинэстераза имеется и у М- и у Н-холинорецепторов, анти-холинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают своё действие на оба типа ре-цепторов, т.е. являются непрямыми М- и Н-холиномиметиками. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. Разберем основные эффекты этих препаратов на различные органы и системы.

Практически очень важным является влияние антиХЭ веществ на глаз, так как эти препараты используются при лечении глаукомы. Глаукома - это хроническое прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого является повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают:

1) сужение зрачка - миоз - за счет активирования М-холинорецепторов

круговой мышцы радужки, вследствие чего происходит улучшение оттока внут

риглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и

2) снижение внутриглазного давления;

3) спазм аккомодации, т.е. установление глаза на ближнюю точку лучшего

видения вследствие стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы --* рас

слабления цинновой связки --> округления хрусталика.

АнтиХЭ препараты используются при атонии желудочно-кишечного тракта, особенно у послеоперационных больных, так как они повышают тонус и моторику ЖКТ. Повышение тонуса мочевого пузыря является причиной назначения подобных препаратов при задержках мочи, что тоже часто является послеоперационным осложнением. В обоих этих случаях важно до назначения антиХЭ препаратов удостовериться, что отсутствие стула или мочи не является результатом механического нарушения проходимости (заворот кишок, сдавливающая опухоль и т.п.), так как назначение антиХЭ препаратов в этих случаях может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления.

АнтиХЭ средства применяются при миастении - заболевании скелетной мускулатуры, проявляющемся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыха-нии. Причиной заболевания, как правило, является врожденный дефицит количества Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов при миастении, с одной стороны, позволяет уточнить диагноз (терапия ex juvantibus), а с другой - облегчает состояние больных за счет повышения количества ацетилхолина, действующего на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

АнтиХЭ препараты способны замедлять частоту сокращений сердца, что

может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной

суправентрикулярной аритмии. В связи с появлением более специфических анти

аритмических препаратов это применение антиХЭ средств в настоящее время

является довольно редким. АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических - угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ.

Токсикология антиХЭ средств имеет большое значение, поскольку препара-ты этого механизма действия довольно часто встречаются в быту в качестве ин-сектицидов (хлорофос, карбофос) или в сельском хозяйстве в качестве пестици-дов. Эти вещества чаще всего относятся в группу фосфорорганических соедине-ний (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ХЭ. Важной особенностью ФОС является их высокая липофильность, что делает их способ-ными хорошо всасываться с любых поверхностей тела человека, в том числе, через неповрежденную кожу.

Ранними симптомами отравления ФОС являются эффекты возбуждения М-холинорецепторов - миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, псчос, тошнота и рвота. Возбуждение ЦНС быстро сменяется уг-нетением вплоть до комы и паралича дыхательного центра. Терапия отравлений включает в себя: 1) поддержание жизненно важных функций (дыхательная и сердечно-сосудистая системы), 2) прекращение дальнейшего всасывания яда. Эти мероприятия должны включать в себя не только многократные промывания желудка, но и удаление одежды и обмыв поверхностей тела, если отравление произошло через кожу с пылью или аэрозольным путем (очень часто в сельском хозяйстве), 3) назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатро-пинизации, 4) назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ХЭ, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов).

Прямые М -, Н-холиномиметики

В эту группу относятся ацетилхолин и некоторые его синтетические анало-ги. Ацетилхолин клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество, но созданный на его основе препарат карбахолин обладает большим периодом полужизни, и применяют его чаще всего в глазной практике при глаукоме. Эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антиХЭ средств, но, как правило, менее выражены.

М-холиномиметики

Представителями этой группы препаратов являются пилокарпин и ацекли-дин. Препараты вызывают миоз, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления, повышают тонус гладкой и скелетной мускулатуры. Используются они в глазной практике при глаукоме, при миастении, атонии гладкомышечных орга-нов.

Н-холиномиметики

Классическим представителем этой группы является никотин. И хотя этот алкалоид не имеет самостоятельного клинического значения, большая распро-страненность курения делает необходимым остановиться на нем поподробнее.

Курение было завезено в Европу из Северной Америки, и до конца 19 века курили в основном мужчины и преимущественно трубки. С конца 19 века стало бурно развиваться производство сигарет, стали курить и женщины, и в настоящее время процент курящих в общей популяции мужчин и женщин в развитых странах колеблется в районе 35%. Интересно, что, хотя процент курящих не увеличивается в течение последних 10-15 лет, количество потребляемых сигарет курящими увеличивается с каждым годом. В среднем одна сигарета содержит 15-20 мг никотина, из которых примерно 10% (1-2 мг) усваивается курильщиком. Никотин из табачного дыма легко абсорбируется легкими, при этом концентрация его в плазме крови в течение 10 минут достигает пика, а затем медленно спадает. Именно появление никотина в крови преимущественно и определяет зависимость человека к курению, но не только это. В экспериментах с хроническими курильщиками введение в вену соответствующей дозы никотина не снижало тягу к курению, хотя снижало количество выкуриваемых сигарет. Такой же эффект имеют и жевательные резинки с никотином.

Что же плохого в курении? По данным британских исследователей, среди курильщиков риск смерти в возрасте 35-65 лет составляет 40%, а среди некуря-щих лишь 15%. Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, кроме того, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих людей. Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у некурящих людей. Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания периферических сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55-65 лет на 60% больше, чем у некурильщиков. Курение во время беременности приводит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внутриутробной гибели - на 28%, риска выкидыша - на 30-70%, преждевременных родов - на 40% отслойки плаценты - на 50%. Никотин прекрасно проникает с молоком матери ребенку и вызывает тахикардию у него. Дети, рожденные от курящих матерей, отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников.

В заключение следует сказать, что, кроме того, что курильщики разрушают свой организм, они заставляют делать это и окружающих их людей, так назы-ваемых пассивных курильщиков. Поэтому во многих странах, в том числе и в РФ, приняты законы о запрете курения в общественных местах и в закрытых помещениях. Как медицинские работники вы должны показывать пример здоро-вого образа жизни и пропагандировать отказ от табакокурения. Кроме того, помните, что при найме на работу многие прогрессивные компании предпочтение отдают некурящим.

Другими Н-холиномиметиками, применяемыми в клинической практике, являются лобелии и цититон. При внутривенном введении эти препараты оказы-вают активирующее влияние на Н-холинорецепторы специфических рецептор-ных образований, называемых "каротидные клубочки", находящиеся в дуге аор-ты. От этих рецепторов идет рефлекторная дуга в дыхательный центр, поэтому при возбуждении их цититоном или лобелином происходит стимулирование ды-хательного центра. Этот эффект иногда используют при рефлекторной остановке дыхания, асфиксии новорожденных.