Воспалительный процесс практически во всех случаях сопровождает ревматическую патологию, существенно снижая качество жизни больного. Именно поэтому одним из ведущих направлений терапии заболеваний суставов является противовоспалительное лечение. Этим эффектом обладают несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды для системного и местного применения, отчасти, только в составе комплексного лечения, – хондропротекторы.

В данной статье мы рассмотрим группу лекарственных средств, указанную первой, - НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Это группа препаратов, эффектами которых является противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий. Степень выраженности каждого из них у разных лекарственных средств различна. Нестероидными эти препараты называют потому, что они отличаются по структуре от гормональных препаратов, глюкокортикоидов. Последние также оказывают мощное противовоспалительное действие, но при этом им присущи негативные свойства стероидных гормонов.

Механизм действия НПВС

Механизм действия НПВС заключается в неизбирательном или же избирательном угнетении (ингибировании) ими разновидностей фермента ЦОГ – циклооксигеназы. ЦОГ содержится во многих тканях нашего организма и отвечает за выработку различных биологически активных веществ: простагландинов, простациклинов, тромбоксана и других. Простагландины же, в свою очередь, являются медиаторами воспаления, и чем их больше, тем более выражен воспалительный процесс. НПВС, ингибируя ЦОГ, снижают уровень содержания в тканях простагландинов, и воспалительный процесс регрессирует.

Схема назначения НПВС

Некоторые НПВС обладают рядом достаточно серьезных побочных эффектов, а другие препараты этой группы таковыми не характеризуются. Это обусловлено особенностями механизма действия: влияния лекарственных веществ на различные разновидности циклооксигеназы – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.

ЦОГ-1 у здорового человека обнаруживается практически во всех органах и тканях, в частности, в пищеварительном тракте и почках, где выполняет свои важнейшие функции. Например, синтезированные ЦОГ простагландины активно участвуют в поддержании целостности слизистой желудка и кишечника, поддерживая адекватный кровоток в ней, уменьшая секрецию соляной кислоты, увеличивая рН, секрецию фосфолипидов и слизи, стимулируя пролиферацию (размножение) клеток. Препараты, ингибирующие ЦОГ-1 вызывают снижение уровня простагландинов не только в очаге воспаления, но и во всем организме, что может повлечь за собой негативные последствия, о которых будет сказано ниже.

ЦОГ-2, как правило, в здоровых тканях отсутствует или же обнаруживается, но в незначительном количестве. Повышается ее уровень непосредственно при воспалении и в самом его очаге. Препараты, избирательно угнетающие ЦОГ-2, хоть и принимаются зачастую системно, но действуют именно на очаг, уменьшая воспалительный процесс в нем.

ЦОГ-3 также участвует в развитии болевого синдрома и лихорадки, однако к процессам воспаления она отношения не имеет. Отдельные НПВС воздействуют именно на этот вид фермента и слабо влияют на ЦОГ-1 и 2. Некоторые авторы, однако, считают, что ЦОГ-3, как самостоятельной изоформы фермента, не существует, и является она вариантом ЦОГ-1: эти вопросы нуждаются в проведении дополнительных исследований.

Классификация НПВС

Существует химическая классификация нестероидных противовоспалительных средств, основанная на особенностях структуры молекулы действующего вещества. Однако широкому кругу читателей биохимические и фармакологические термины наверняка малоинтересны, поэтому мы предлагаем вам другую классификацию, которая основана на избирательности ингибирования ЦОГ. Согласно ей, все НПВС делятся на:
1. Неселективные (оказывают воздействие на все виды ЦОГ, но преимущественно, на ЦОГ-1):

• Индометацин;
• Кетопрофен;
• Пироксикам;
• Аспирин;
• Диклофенак;
• Ациклофенак;
• Напроксен;
• Ибупрофен.

2. Неселективные, воздействующие равно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

• Лорноксикам.

3. Селективные (ингибируют ЦОГ-2):

• Мелоксикам;
• Нимесулид;
• Этодолак;
• Рофекоксиб;
• Целекоксиб.

Некоторые из перечисленных выше препаратов противовоспалительным действием практически не обладают, а оказывают в большей степени обезболивающее (Кеторолак) или жаропонижающее действие (Аспирин, Ибупрофен), поэтому говорить в данной статье об этих препаратах мы не будем. Поговорим же о тех НПВС, противовоспалительный эффект которых выражен наиболее ярко.

Коротко о фармакокинетике

Нестероидные противовоспалительные средства применяются внутрь или внутримышечно.
При приеме внутрь хорошо всасываются в пищеварительном тракте, биодоступность их составляет порядка 70-100%. Лучше всасываются в кислой среде, а сдвиг рН желудка в щелочную сторону замедляет всасывание. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 1-2 часа после приема препарата.

При внутримышечном введении препарат связывается с белками крови на 90-99%,образуя функционально активные комплексы.

Хорошо проникают в органы и ткани, особенно в очаг воспаления и синовиальную жидкость (находится в полости сустава). НПВС выделяются из организма с мочой. Период полувыведения широко варьируется в зависимости от препарата.

Противопоказания к применению НПВС

Препараты данной группы нежелательно применять при следующих состояниях:

• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам;
• , а также другие язвенные поражения пищеварительного тракта;
• лейко- и тромбопении;
• тяжелые и ;
• беременность.

Основные побочные эффекты НПВС

Таковыми являются:

• ульцерогенное действие (способность препаратов данной группы провоцировать развитие ЖКТ);
• диспепсические расстройства (дискомфорт в области желудка, и другие);
• бронхоспазм;
• токсическое воздействие на почки (нарушение их функции, повышение артериального давления, нефропатии);
• токсическое воздействие на печень (повышение активности в крови печеночных трансаминаз);
• токсическое воздействие на кровь (снижение количества форменных элементов вплоть до апластической анемии, проявляющееся );
• пролонгация беременности;
• (кожные высыпания, анафилаксия).

Количество сообщений о побочных реакциях препаратов группы НПВС, полученных в 2011-2013 гг

Особенности терапии НПВС

Поскольку препараты этой группы в большей или меньшей степени оказывают повреждающее воздействие на слизистую желудка, большинство из них необходимо принимать обязательно после приема пищи, запивая достаточным количеством воды, и, желательно, с параллельным применением препаратов для поддержания желудочно-кишечного тракта. Как правило, в этой роли выступают ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Рабепразол и другие.

Лечение НПВС должно проводиться в течение минимально допустимого времени и минимально эффективными дозами.

Лицам с нарушениями функции почек, а также пожилым пациентам, как правило, назначают дозу ниже средней терапевтической, поскольку процессы у данных категорий больных замедлены: действующее вещество и оказывает действие, и выводится в более продолжительный срок.
Рассмотрим отдельные препараты группы НПВС подробнее.

Индометацин (Индометацин, Метиндол)

Форма выпуска – таблетки, капсулы.

Обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию (склеивание друг с другом) тромбоцитов. Максимальная концентрация в крови определяется через 2 часа после приема, период полувыведения составляет 4-11 часов.

Назначают, как правило, внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки.

Побочные эффекты, перечисленные выше, у данного препарата достаточно ярко выражены, поэтому в настоящее время он применяется относительно редко, уступив первенство другим, более безопасным в этом отношении препаратам.

Диклофенак (Алмирал, Вольтарен, Диклак, Диклоберл, Наклофен, Олфен и другие)

Форма выпуска – таблетки, капсулы, раствор для инъекций, суппозитории, гель.

Оказывает выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация действующего вещества в крови достигается через 20-60 минут. Почти на 100% всасывается с белками крови и транспортируется по организму. Максимальная концентрация препарата в синовиальной жидкости определяется через 3-4 часа, период полувыведения его из нее равен 3-6 часов, из плазмы крови– 1-2 часа. Выводится с мочой, желчью и калом.

Как правило, рекомендованная взрослым доза диклофенака составляет 50-75 мг 2-3 раза в день внутрь. Максимальная суточная доза равна 300 мг. Форма ретард, равная 100 г препарата в одной таблетке (капсуле), принимается однократно в сутки. При внутримышечном введении разовая доза составляет 75 мг, кратность введения – 1-2 раза в сутки. Препарат в форме геля наносят тонким слоем на кожу в области места воспаления, кратность нанесения – 2-3 раза в сутки.

Этодолак (Этол форт)

Форма выпуска – капсулы по 400 мг.

Противовоспалительные, жаропонижающие и обезболивающие свойства этого препарата также достаточно ярко выражены. Обладает умеренной селективностью – действует преимущественно на ЦОГ-2 в очаге воспаления.

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность не зависит от приема пищи и антацидных препаратов. Максимальная концентрация действующего вещества в крови определяется через 60 минут. На 95% связывается с белками крови. Период полувыведения из плазмы крови равен 7 часам. Выделяется из организма преимущественно с мочой.

Применяется для неотложной или продолжительной терапии ревматологической патологии: , а также в случае болевого синдрома любой этиологии.
Рекомендовано принимать препарат по 400 мг 1-3 раза в сутки после приема пищи. В случае необходимости продолжительной терапии, дозу лекарственного средства следует корректировать 1 раз в 2-3 недели.

Противопоказания стандартные. Побочные эффекты аналогичны таковым других НПВС, однако в силу относительной избирательности действия препарата, они появляются реже и выражены в меньшей степени.
Снижает эффект некоторых гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ.

Ацеклофенак (Аэртал, Диклотол, Зеродол)

Выпускается в форме таблеток по 100 мг.

Достойный аналог диклофенака с аналогичным ему противовоспалительным и обезболивающим эффектом.
После приема внутрь быстро и практически на 100% всасывается слизистой желудка. При одновременном приеме пищи скорость всасывания замедляется, однако степень его остается прежней. Связывается с белками плазмы практически полностью, в таком виде распространяясь по организму. Концентрация препарата в синовиальной жидкости достаточно высока: достигает 60% от концентрации его в крови. Средний период полувыведения равен 4-4.5 часам. Выводится преимущественно почками.

Из побочных эффектов следует отметить диспепсию, повышение активности печеночных трансаминаз, головокружение: эти симптомы встречаются достаточно часто, в 1-10 случаях из 100. Другие нежелательные реакции отмечаются гораздо реже, в частности, – менее, чем у одного пациента на 10000.

Снизить вероятность развития побочных эффектов можно, назначая больному минимальную эффективную дозу в максимально короткий срок.

В период беременности и кормления грудью принимать ацеклофенак не рекомендуется.
Снижает антигипертензивный эффект гипотензивных лекарственных средств.

Пироксикам (Пироксикам, Федин-20)

Форма выпуска – таблетки по 10 мг.

Помимо противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, оказывает еще и антиагрегантное действие.

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания, но на степень его воздействия не оказывает. Максимальная концентрация в крови отмечается через 3-5 часов. Концентрация в крови значительно выше при внутримышечном введении препарата, нежели после приема его перорально. На 40-50% проникает в синовиальную жидкость, обнаруживается в грудном молоке. Претерпевает ряд изменений в печени. Выводится с мочой и каловыми массами. Период полувыведения равен 24-50 часам.

Обезболивающий эффект проявляется уже через полчаса после приема таблетки и сохраняется в течение суток.

Дозировки препарата варьируются в зависимости от заболевания и составляют от 10 до 40 мг в сутки в один или несколько приемов.

Противопоказания и побочные эффекты стандартные.

Теноксикам (Тексамен-Л)

Форма выпуска – порошок для приготовления раствора для инъекций.

Применяют внутримышечно по 2 мл (20 мг препарата) в сутки. При остром – 40 мг 1 раз в сутки 5 дней подряд в одно и то же время.

Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия.

Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс, Лоракам)

Форма выпуска – таблетки по 4 и 8 мг, порошок для приготовления раствора для инъекций, содержащий 8 мг препарата.

Рекомендованная доза для приема внутрь 8-16 мг в сутки за 2-3 раза. Принимать таблетку следует перед едой, запивая большим количеством воды.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 8 мг за 1 раз. Кратность введений в сутки: 1-2 раза. Раствор для инъекций требуется готовить непосредственно перед применением. Максимальная суточная доза – 16 мг.
Пациентам пожилого возраста нет необходимости снижать дозировку лорноксикама, однако, в связи с вероятностью развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, лицам с какой-либо гастроэнтерологической патологией следует принимать его с осторожностью.

Мелоксикам (Мовалис, Мелбек, Ревмоксикам, Рекокса, Мелокс и другие)

Форма выпуска – таблетки по 7.5 и 15 мг, раствор для инъекций по 2 мл в ампуле, содержащий 15 мг действующего вещества, суппозитории ректальные, также содержащие по 7.5 и 15 мг Мелоксикама.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. Реже, чем другие препараты группы НПВС, вызывает побочные эффекты в виде поражения почек и гастропатии.

Как правило, в первые несколько дней лечения применяют препарат парентерально. Вводят глубоко в мышцу по 1-2 мл раствора. Когда острый воспалительный процесс немного стихает, больного переводят на таблеттированную форму мелоксикама. Внутрь он применяется независимо от приема пищи по 7.5 мг 1-2 раза в день.

Целекоксиб (Целебрекс, Ревмоксиб, Зицел, Флогоксиб)

Форма выпуска – капсулы по 100 и 200 мг препарата.

Специфический ингибитор ЦОГ-2, обладающий выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом. При применении в терапевтических дозах негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта практически не оказывает, поскольку к ЦОГ-1 обладает очень низкой степенью сродства, следовательно, нарушения синтеза конституциональных простагландинов не вызывает.

Как правило, целекоксиб принимают в дозировке 100-200 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза – 400 мг.

Побочные эффекты возникают редко. В случае длительного приема препарата в высокой дозировке возможно изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, агранулоцитоз и .

Рофекоксиб (Денебол)

Форма выпуска – раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащий 25 мг действующего вещества, таблетки.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Практически не оказывает влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и на ткани почек.

С осторожностью назначают женщинами в 1-м и 2-м триместрах беременности, в период кормления грудью, лицам, страдающим или выраженной .

Риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта возрастает при приеме высоких дозировок препарата на протяжении длительного времени, а также у пожилых пациентов.

Эторикоксиб (Аркоксия, Эксинеф)

Форма выпуска – таблетки по 60 мг, 90 мг и 120 мг.

Селективный ингибитор ЦОГ-2. На синтез простагландинов желудка не влияет, на функцию тромбоцитов воздействия не оказывает.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза напрямую зависит от тяжести заболевания и варьируется в пределах 30-120 мг в сутки в 1 прием. Пациентам пожилого возраста нет необходимости корректировать дозировку.

Побочные эффекты развиваются крайне редко. Как правило, их отмечают пациенты, принимающие эторикоксиб в течение 1 года и более (при серьезных ревматических заболеваниях). Спектр нежелательных реакций, возникающих в этом случае, чрезвычайно широк.

Нимесулид (Нимегезик, Нимесил, Нимид, Апонил, Нимесин, Ремесулид и другие)

Форма выпуска – таблетки по 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для перорального приема в саше, содержащих 1 дозу препарата – по 100 мг, гель в тубе.

Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 с выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Принимают препарат внутрь по 100 мг дважды в сутки, после приема пищи. Продолжительность лечения определяется индивидуально. Гель наносят на область поражения, слегка втирая в кожу. Кратность нанесения – 3-4 раза в сутки.

При назначении Нимесулида пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Следует снизить дозу в случае тяжелого нарушения у больного функции печени и почек. Может оказывать гепатотоксическое действие, угнетая функции печени.

При беременности, особенно в 3-м триместре, принимать нимесулид категорически не рекомендуется. В период кормления грудью препарат также противопоказан.

Набуметон (Синметон)

Форма выпуска – таблетки по 500 и 750 мг.

Неселективный ингибитор ЦОГ.

Разовая доза для взрослого пациента составляет 500-750-1000 мг во время или после приема пищи. В особо тяжелых случаях доза может быть повышена до 2 грамм в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других неселективных НПВС.
При беременности и кормлении грудью принимать не рекомендуется.

Комбинированные нестероидные противовоспалительные препараты

Существуют препараты, содержащие в себе два и более действующих вещества из группы НПВС, либо НПВС в сочетании с витаминами или другими препаратами. Ниже перечислены основные их них.

• Доларен. Содержит 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. В данном препарате выраженное противовоспалительное действие диклофенака сочетается с ярким анальгетическим эффектом парацетамола. Принимают препарат внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в сутки после приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.
• Нейродикловит. Капсулы, содержащие по 50 мг диклофенака, витамина В1 и В6, а также 0.25 мг витамина В12. Здесь обезболивающий и противовоспалительный эффект диклофенака усиливается витаминами группы В, улучшающими обмен веществ в нервной ткани. Рекомендованная доза препарата составляет 1-3 капсулы в сутки в 1-3 приема. Принимать препарат после еды, запивая достаточным количеством жидкости.
• Олфен-75, выпускаемый в форме раствора для инъекций, помимо диклофенака в количестве 75 мг содержит еще и 20 мг лидокаина: благодаря присутствию в растворе последнего, инъекции препарата становятся менее болезненными для больного.
• Фаниган. Его состав аналогичен составу Доларена: 50 мг диклофенака натрия и 500 мг парацетамола. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2-3 раза в день.
• Фламидез. Очень интересный, отличный от других лекарственный препарат. Помимо 50 мг диклофенака и 500 мг парацетамола содержит еще и 15 мг серратиопептидазы, являющейся протеолитическим ферментом и оказывающей фибринолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие. Выпускается в форме таблеток и геля для местного применения. Таблетку принимают внутрь, после приема пищи, запивая стаканом воды. Как правило, назначают по 1 таблетке 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза равна 3-м таблеткам. Гель используют наружно, нанося его на пораженный участок кожи 3-4 раза в сутки.
• Максигезик. Препарат, аналогичный по составу и действию Фламидезу, описанному выше. Различие заключается в компании-производителе.
• Дипло-П-Фармекс. Состав этих таблеток аналогичен составу Доларена. Дозировки те же.
• Долар. То же самое.
• Долекс. То же самое.
• Оксалгин-ДП. То же самое.
• Цинепар. То же самое.
• Диклокаин. Как и Олфен-75, содержит диклофенак натрия и лидокаин, но оба действующих вещества – в половинной дозировке. Соответственно, является более слабым по действию.
• Доларен гель. Содержит в своем составе диклофенак натрия, ментол, льняное масло и метилсалицилат. Все эти компоненты в той или иной степени оказывают противовоспалительное действие и потенцируют эффекты друг друга. Гель наносят на пораженные участки кожи 3-4 раза в течение суток.
• Нимид форте. Таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 2 мг тизанидина. В данном препарате удачно сочетаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты нимесулида с миорелаксантным (расслабляющим мышцы) действием тизанидина. Применяется при острой боли, вызванной спазмом скелетных мышц (по-народному – при ущемлении корешков). Принимают препарат внутрь после приема пищи, запивая большим количеством жидкости. Рекомендованная доза составляет 2 таблетки в сутки в 2 приема. Максимальная продолжительность лечения – 2 недели.
• Низалид. Как и нимид форте, содержит нимесулид и тизанидин в аналогичных дозировках. Рекомендованные дозы те же.
• Алит. Растворимые таблетки, содержащие 100 мг нимесулида и 20 мг дицикловерина, являющегося миорелаксантом. Принимают внутрь после еды, запивая стаканом жидкости. Рекомендовано принимать по 1 таблетке 2 раза в день не дольше 5 дней.
• Наноган. Состав этого препарата и рекомендованные дозировки аналогичны таковым препарата Алит, описанного выше.
• Оксиган. То же самое.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких: настоящее и будущее

С.Н. Авдеев, ФБГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

Сегодня хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой значительную экономическую и социальную проблему и является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться . По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность хронической обструктивной болезни легких в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) .
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, Т-лимфоциты, мокрота, рофлумиласт

Значение воспаления в патогенезе хобл
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы . Курение и другие ингаляционные ирританты инициируют развитие воспалительного ответа в дыхательных путях и легочной паренхиме. Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено . Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым) . Механизм такого усиления или амплификации пока остается до конца не изученным, он может детерминироваться генетическими факторами , латентными вирусными инфекциями и нарушением активности деацетилазы гистонов .

Основное место локализации характерной для ХОБЛ дыхательной обструкции - это малые дыхательные пути (ЦП) диаметром менее 2 мм . Но картина воспалительного инфильтрата в крупных и малых дыхательных путях, а также в легочной паренхиме и стенке легочных сосудов в целом довольно сходная . Данное воспаление может разрешаться или приводить к фиброзу, протеолизу и ремоделированию. Hogg и колл. показали, что по мере возрастания тяжести ХОБЛ происходит прогрессирующее утолщение стенки бронха, вызванное аккумуляцией клеток воспаления, а также накопление избытка слизи в просвете бронха . Воспалительный инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (CD4 + и CD8 +) и других клеток (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез ХОБЛ (Martin et al. Int J COPD 2013)

Одну из ведущих ролей в воспалении при ХОБЛ играют нейтрофилы. O"Donnell et al. показали, что число нейтрофилов в индуцированной мокроте хорошо коррелирует с тяжестью поражения малых ДП по данным КТВР (отношение средних плотностей легких во время выдоха и вдоха), но не с тяжестью эмфиземы . Нейтрофильное воспаление ДП связано с гиперпродукцией секрета в проводящих ДП .

У пациентов с ХОБЛ обнаруживают повышенное содержание макрофагов в ДП, и эти макрофаги могут демонстрировать различные фенотипические черты . Frankenberger и колл. показали, что среди макрофагов, изолированных из индуцированной мокроты пациентов ХОБЛ, 46% были малыми макрофагами, в то время как у здоровых добровольцев обнаруживали лишь 1% малых макрофагов .

Повышенное содержание Т-лимфоцитов при ХОБЛ обнаруживают в проксимальных ДП, в малых ДП и в альвеолах . Saetta и колл. выявили у пациентов с ХОБЛ в эпителии малых ДП CD8+ Т-лимфоциты, экспрессирующие CXCR3, хемокиновый рецептор и его лиганд-интерферон-индуцированный протеин 10/CXCL10 . Аккумуляция активированных CD8+ Т-лимфоцитов в дистальных ДП у больных ХОБЛ была ассоциирована с различными структурными изменениями, что говорит о важной роли этих клеток в патогенезе ХОБЛ .

Пока недостаточно изучена роль в воспалительной реакции ДП таких клеток, как тучные клетки и эозинофилы. Grashoff et al. показали значительное повышение числа интраэпителиальных тучных клеток у пациентов с ХОБЛ, что не исключает их роль в патогенезе структурных изменений, приводящих к бронхиальной обструкции . Эозинофильную инфильтрацию проксимальных ДП обнаруживают у больных ХОБЛ во время обострений , особенно вызванных вирусной инфекцией , и в т. ч. у больных ХОБЛ с хроническим кашлем и выраженной продукцией мокроты .

Анализ бронхиальных биопсий и индуцированной мокроты у бросивших курить пациентов демонстрирует схожий воспалительный процесс, что предполагает персистенцию воспаления даже после прекращения действия ингаляционных ирритантов (курения) .

С учетом такой важной роли воспаления ДП в патогенезе ХОБЛ неудивительно, что противовоспалительной терапии при данном заболевании сегодня уделяют огромное внимание. К числу противовоспалительных препаратов для терапии ХОБЛ сегодня относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), а новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт) , с новыми макролидами и статинами .

Ингаляционные глюкокортикостероиды
Согласно современным руководствам, терапия ИГКС рекомендована больным с тяжелыми и крайне тяжелыми стадиями ХОБЛ при наличии частых обострений; терапия ИГКС добавляется к терапии длительно действующими (ДД) бронходилататорами . Важное место среди лекарственных средств (ЛС), использующихся для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, занимают комбинированные препараты - ИГКС плюс длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) . Так же как и ИГКС, комбинированная терапия ИГКС/ (ДДБА) в настоящее время рекомендована для применения больным с III-IV стадиями (по классификации GOLD) и с частыми обострениями . Научное обоснование комбинации ИГКС/ДДБА вытекает из комплементарных эффектов препаратов: ИГКС повышают экспрессию гена β2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации β2-рецептора, в то время как β2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации .

Данные об эффективности ИГКС у больных ХОБЛ довольно противоречивы. В некоторых краткосрочных исследованиях терапия ИГКС не приводила к значимой модификации воспалительной реакции у больных ХОБЛ (рис. 2) . Однако в ряде работ показано, что терапия ИГКС в сочетании с ДДБА и без них может не оказать влияния на маркеры воспаления в мокроте, но может повлиять на воспаления в стенке бронха по данным биопсий . Краткосрочная терапия ИГКС (в течение 2-3 месяцев) у больных со среднетяжелой ХОБЛ приводила к уменьшению числа тучных клеток, не влияла на СD8 + -лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги . Комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в течение 3 месяцев оказалась более эффективной по влиянию на бронхиальное воспаление по сравнению с плацебо и, в сравнении с ИГКС, приводила к снижению числа СD8 + -клеток и макрофагов . По данным исследования GLUCOLD, терапия флутиказоном в течение 30 месяцев приводила к стойкому уменьшению числа Т-лимфоцитов и тучных клеток в слизистой бронхов, однако после прекращения терапии ИГКС в течение 6 месяцев вновь наблюдалось усиление воспалительной реакции , т. е. данные этого исследования указывают на то, что противовоспалительные эффекты терапии ИГКС не «закрепляются» надолго .

Рисунок 2. Влияние терапии на ИГКС и ИГКС/ДДБА на клетки воспаления в дыхательных путях больных ХОБЛ (по данным бронхобиопсии) (Bourbeau J. et al. Thorax 2007)

Jen и колл. провели метаанализ на основе 8 рандомизированных исследований, посвященных изучению эффектов ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309) . По сравнению с пациентами контрольной группы, у больных, принимавших ИГКС, стандартизованное среднее различие (ССР) по числу нейтрофилов в жидкости БАЛ составило -0,64 ед. (р = 0,003). ИГКС также снижали число лимфоцитов в жидкости БАЛ (ССР -0,64 ед., р = 0,01). Терапия ИГКС не оказывала никакого эффекта на эозинофилы БАЛ, но приводила к повышению числа альвеолярных макрофагов (ССР 0,68 ед., р = 0,002). ИГКС не влияли на число нейтрофилов в бронхиальных биоптатах (ССР 0,61 ед., р = 0,10). Однако терапия ИГКС приводила к достоверному снижению числа CD8-лимфоцитов (ССР -0,66 ед., р = 0,002) и СD4-лимфоцитов (ССР -0,52 ед., р = 0,001) в препаратах эндобронхиальных биопсий. ИГКС не оказывали никакого влияния на число тканевых CD68-макрофагов и эозинофилов. Основные результаты метаанализа схематично представлены в таблице .

Таблица.

Влияние терапии ИГКС на маркеры воспаления дыхательных путей по данным БАЛ (n = 102) и данным эндобронхиальных биопсий (n = 309)

Менее выраженная эффективность ИГКС при ХОБЛ, по сравнению с бронхиальной астмой, может быть объяснена с позиции снижения экспрессии и активности одного из ключевых ядерных ферментов - деацетилазы гистонов-2 (HDAC-2), который необходим для «выключения» активированных воспалительных генов . Снижение активности HDAC-2 и относительная резистентность воспаления при ХОБЛ к ИГКС являются следствием выраженного окислительного и нитративного стресса в дыхательных путях пациентов ХОБЛ .

Согласно ряду исследований регулярная противовоспалительная терапия ИГКС у больных ХОБЛ улучшает симптомы, функциональные показатели, качество жизни и снижает число обострений у пациентов с ХОБЛ . Отмена ИГКС (под прикрытием ДДБА) приводит к снижению ОФВ 1 , нарастанию симптомов, ухудшению качества жизни и повышению числа обострений .

В одном из самых масштабных исследований, проведенных в последнее время (наблюдение за 6 000 больными ХОБЛ на протяжении 3 лет) - TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), было продемонстрировано, что длительная поддерживающая терапия ИГКС (флутиказоном), ДДБА (салметеролом) и ИГКС/ДДБА (салметеролом/флутиказоном) приводит к замедлению скорости снижения OФB1 на 13,13 и 16 мл/год соответственно . Согласно результатам недавно выполненного метаанализа, основанного на 27 исследованиях (30 495 пациентов с ХОБЛ), комбинированная терапия ИГКС/ДЦБА приводит к снижению общей летальности больных на 20% (ОР 0,80; р = 0,005) .

При терапии больных ХОБЛ необходимо помнить о возможных нежелательных реакциях со стороны ИГКС. По данным когортных исследований, применение ИГКС сопровождается определенным риском развития остеопороза и катаракты . Пневмония чаще осложняет терапию ИГКС и ИГКС/ДЦБА по сравнению с ЦЦ бронхолитиками и плацебо , но в то же время на фоне терапии ИГКС/ДЦБА отмечен более низкий уровень летальности и меньшее число обострений ХОБЛ. По данным крупного когортного исследования, терапия ИГКС была ассоциирована с повышением на 34% риска развития сахарного диабета и риском прогрессирования диабета .

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) пока представлены всего одним препаратом - рофлумиластом, который оказывает разнообразное противовоспалительное действие и специфически влияет на основные механизмы воспаления при ХОБЛ. Практически все клетки, участвующие в воспалении дыхательных путей при ХОБЛ, содержат изофермент ФДЭ-4 .

Противовоспалительная активность рофлумиласта в модели астмы на мышах и in vitro в легочных фибробластах эмбриона человека проявлялась в уменьшении ремоделирования дыхательных путей и в антифибротическом эффекте, сравнимом с эффектом дексаметазона при хроническом аллергическом воспалении . В животных моделях ХОБЛ рофлумиласт снижал число нейтрофилов в БАЛ и гиперсекрецию слизи, однако при хроническом воздействии табачного дыма противовоспалительный эффект рофлумиласта проявлялся только при высоких дозах препарата и заключался в уменьшении макрофагального воспаления и уменьшении площади эмфиземы без влияния на гиперплазию бокаловидных клеток . Данные, полученные на различных животных моделях, свидетельствуют о способности рофлумиласта уменьшать содержание нейтрофилов дыхательных путей, но в то же время - о неэффективности таких средств, как метилпреднизолон и дексаметазон .

Grootendorst и колл. в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании изучали эффекты рофлумиласта на цитологический профиль индуцированной мокроты у больных ХОБЛ . Терапия рофлумиластом в течение 4 недель привела к улучшению функциональных показателей, а также снижению количества воспалительных клеток в мокроте, таких как нейтрофилы (рис. 3), лимфоциты и эозинофилы . Кроме того, на фоне терапии рофлумиластом отмечено уменьшение концентрации воспалительных маркеров - нейтрофильной эластазы, IL-8, эозинофильного катионного белка и α2-макроглобулина - маркера микроваскулярной проницаемости .

Рисунок 3. Рофлумиласт уменьшает уровни маркеров воспаления в мокроте больных ХОБЛ (Grootendorst et al. Thorax 2007)

Клиническая эффективность рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения была продемонстрирована в серии крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Рофлумиласт не обладает прямым бронхорасширяющим действием, но благодаря своим противовоспалительным эффектам способен улучшить функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ . В исследовании Rabe и колл. рофлумиласт улучшил постбронходилатационный OФB1 на 74 мл в минимальной (250 мг/сут) и на 97 мл в максимальной дозировках (500 мг/сут) по сравнению с плацебо .

В двух исследованиях среднее число тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на одного пациента в год значительно снизилось у больных, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо: отношение риска (ОР; 0,83) независимо от одновременного приема ДДБА .

Rennard и колл. выполнили совокупный post-hoc-анализ исследований, изучавших эффективность рофлумиласта у пациентов с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ (стадии III и IV по классификации GOLD), и показали значительное снижение числа обострений ХОБЛ в подгруппе больных с бронхитическим вариантом ХОБЛ (т. е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты) - на 26,2% (р = 0,001), в то время как в целом по группе ХОБЛ снижение числа обострений составило 14,3% (р = 0,026) (рис. 4) . Bateman и колл. на основе двух других исследований проанализировали влияние рофлумиласта на число обострений у пациентов с ХОБЛ с частыми (≥ 2 в год) и нечастыми (< 2 в год) обострениями (рис. 5) . У больных с нечастыми обострениями терапия рофлумиластом приводила к достоверному снижению числа обострений по сравнению с плацебо на 16,5% (р = 0,006). Но у больных с частыми обострениями различие с плацебо оказалось еще более выраженным - 22,3% (р = 0,002).

Рисунок 4. Терапия рофлумиластом приводит к наибольшему снижению числа обострений у больных с бронхитическим типом ХОБЛ

Рисунок 5. Терапия рофлумиластом приводит к наибольшему снижению числа обострений у больных ХОБЛ с частыми обострениями

В соответствии с современными рекомендациями GOLD рофлумиласт рассматривается как терапия, назначаемая дополнительно к приему комбинации ИГКС и ДДБА или к приему ДД антихолинергических препаратов у пациентов с выраженными симптомами, тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений .

Из наиболее частых нежелательных явлений можно отметить диарею, тошноту, снижение аппетита, снижение массы тела и головную боль . Большинство нежелательных явлений носили легкий и умеренный характер. Нежелательные явления при приеме рофлумиласта появлялись чаще всего в первые недели приема препарата и разрешались в ходе его дальнейшего приема . У пациентов ХОБЛ, получавших терапию рофлумиластом, было отмечено более частое, по сравнению с плацебо, снижение массы тела. После отмены рофлумиласта масса тела большинства пациентов восстановилась в течение 3 месяцев.

Длительная терапия макролидами
В настоящее время накапливается все больше и больше данных (причем не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях) о том, что макролидные антибиотики обладают важными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, которые могут быть использованы для контроля воспаления при хронических заболеваниях дыхательных путей .

Противовоспалительные свойства макролидов тесно связаны с их структурным строением - иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и ротроксимицин) и 15-членных макролидов (азитромицин), но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин). Сегодня в клинической практике для терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболевании используются преимущественно макролиды нового поколения - азитромицин или кларитромицин .

Потенциальными механизмами действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях могут быть ингибиторные эффекты на секрецию в дыхательных путях , на аккумуляцию нейтрофилов и лимфоцитов в дыхательных путях и антипролиферативное воздействие на активноделящиеся клетки (рис. 6) .

Рисунок 6. Потенциальные механизмы действия макролидов при хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях

Эффективность терапии макролидами воспалительных заболеваний малых дыхательных путей, уже продемонстрированная во многих исследованиях, может быть связана со способностью макролидов подавлять нейтрофильное воспаление . Принципиальным различием между терапией ГКС/иммуносупрессантами и макролидами является ингибирование различных митоген-активированных протеинкиназ, таких как р38-МАРК, экстрацеллюлярно регулируемой киназы и Janus-N-концевой киназы, а также уменьшение окислительного стресса макролидами, но не ГКС/иммуносупрессантами .

Возможным механизмом положительного влияния макролидов на воспалительный процесс при патологии дыхательных путей является их способность модулировать бактериальную вирулентность. Кроме того, макролиды способны уменьшить формирование биопленок .

Относительно недавно было опубликовано самое масштабное на сегодня исследование, посвященное изучению влияния длительной терапии азитромицином на развитие обострений ХОБЛ . В исследование было включено 1 142 больных ХОБЛ (средний OФB1 40 ± 16%), которые в течение 1-го года принимали либо азитромицин в дозе 250 мг/сут ежедневно (570 пациентов), либо плацебо (572 пациента). Число обострений ХОБЛ оказалось существенно ниже у больных, принимавших азитромицин: 741 против 900 в группе плацебо, т. е. риск развития обострений составил 0,73 (р < 0,001). Частота обострений на одного человека в год составила 1,48 и 1,83, а среднее время до следующего обострения - 266 против 174 дней (р < 0,001) соответственно в группах азитромицина и плацебо (рис.7). Не было отмечено различий между группами пациентов по числу госпитализаций в стационар, однако число незапланированных визитов оказалось меньше среди больных, принимавших азитромицин: 2,46 против 2,57 на одного пациента в год (р = 0,048).

Рисунок 7. Развитие обострений ХОБЛ при терапии азитромицином и плацебо (Alberts et al. N Engl J Med, 2011) обострений ХОБЛ . В исследование было включено

Несмотря на полученные обнадеживающие данные о возможности использования макролидов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких, нельзя не обсудить проблему безопасности длительной терапии данными препаратами. Продолжительная терапия макролидами может привести к селекции штаммов микроорганизмов, резистентных к данному классу антибиотиков, что особенно актуально для S. pneumoniae . Кроме того, известны случаи, когда терапия макролидами приводила к развитию побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта , кардиотоксичным (нарушение внутрисердечной проводимости) и ототоксичным эффектам .

Статины
Довольно неожиданно хорошо изученные «нереспираторные» препараты - статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) недавно привлекли внимание и с точки зрения терапии ХОБЛ. Статины обладают универсальными противовоспалительными эффектами, в т. ч. они способны уменьшить выраженность воспаления дыхательных путей, индуцированного табачным дымом . Статины уменьшают экспрессию поверхностных молекул адгезии на эндотелиальных клетках, макрофагах и эозинофилах, а также хемокиновых рецепторов, что приводит к снижению рекрутирования и миграции таких клеток воспаления, как нейтрофилы . Кроме того, статины подавляют продукцию провоспалительных цитокинов.

Согласно результатам когортных исследований статины могут уменьшить число обострений и летальность больных ХОБЛ . Также на фоне приема статинов отмечено уменьшение выраженности тяжести обострений, числа интубаций трахеи и потребности использования респираторной поддержки во время обострений . По данным двух исследований, статины способны замедлить прогрессирование ХОБЛ . Lee и колл. показали, что у пациентов с ХОБЛ на фоне приема статинов наблюдается снижение сывороточного уровня СРБ и повышение физической выносливости .

Антагонисты медиаторов
В формировании воспалительного ответа при ХОБЛ участвуют многие медиаторы , и антагонисты некоторых из них теоретически могут быть использованы для контроля воспаления у пациентов с ХОБЛ. Уже сегодня можно привести несколько примеров использования таких препаратов в пилотных исследованиях.

Фактор некроза опухоли (TNF-α) является универсальным цитокином, принимающим участие в хемотаксисе и активации макрофагов и нейтрофилов. Повышенные уровни TNF-a способствуют развитию апоптоза миоцитов поперечно-полосатых мышц и их атрофии . Rennard и колл. провели многоцентровое РКП, в котором изучали эффективность терапии инфликсимабом - человеческим моноклональным антителом к TNF-a - у пациентов с ХОБЛ . Препарат хорошо переносился пациентами, однако не снижал число обострений и не улучшал качество жизни больных. В данном исследовании была отмечена недостоверная тенденция к повышению числа опухолей и пневмоний на фоне приема инфликсимаба .

Цитокин IL-8 также играет большую роль в воспалительном каскаде, приводя к повышенной миграции и активации нейтрофилов . В единственном на сегодня РКП человеческий моноклональный IgG2 к IL-8 (ABX-IL8) назначали пациентам с ХОБЛ в виде 3 инфузий в течение 3 месяцев . По сравнению с плацебо терапия ABX-IL8 привела к статистически значимому улучшению одышки (по шкале Transitional Dyspnea Index), но не было различий по другим показателям эффективности (функциональные параметры, качество жизни и 6-минутный тест). Была отмечена хорошая переносимость препарата.

Лейкотриен В4 (LTB4), дериват арахидоновой кислоты, является хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов . Эффективность ингибитора синтеза лейкотриенов BAYx1005 была изучена в небольшом исследовании II фазы у больных ХОБЛ . Терапия препаратом в течение 14 дней приводила к значительному снижению концентрации LTB4 в мокроте по сравнению с плацебо . Так как подавление синтеза лейкотриенов может быть важным методом влияния на нейтрофильное воспаление, обсуждается вопрос о проведении дальнейших исследований с подобными препаратами при ХОБЛ .

Заключение
Воспаление у «здоровых» курильщиков по составу клеточных элементов, медиаторов и протеаз очень похоже на воспаление у пациентов с ХОБЛ, но менее выражено. Поэтому полагают, что воспаление в дыхательных путях и паренхиме при ХОБЛ представляет собой усиленный хронический воспалительный ответ на ирританты (такие как табачный дым). К числу широко используемых противовоспалительных препаратов при ХОБЛ относятся ИГКС, как правило, в виде комбинаций с ДДБА. Новые перспективы противовоспалительной терапии ХОБЛ связывают с препаратами из класса ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласт), с макролидами, статинами и новыми антагонистами медиаторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011.
2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-50.
4. Mannino D.M., Ноmа D.M., Akinbami L. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance - United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51: 1-16.
5. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-504.
6. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
7. HoggJ.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 709-21.
8. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269-80.
9. Barnes P.J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 245-52.
10. Meshi B., Vitalis T.Z., Ionescu D., Elliott W.M., Liu С., Wang X.D. et al. Emphysematous lung destruction by cigarette smoke. The effects of latent adenoviral infection on the lung inflammatory response. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 52-7.
11. Ito K., Barnes PJ., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin- lb-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12. Mol Cell Biol 2000; 20: 6891-903.
12. Hogg J.C., Macklem P.T., Thurlbeck W.M. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360.
13. O’Donnell R.A., Peebles С., Ward J.A. et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD. Thorax 2004; 59: 837-842.
14. Nadel J.A. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. Chest 2000; 117: Suppl. 2, 386S-389S.
15. Finkelstein R, Ma H.D., Ghezzo H. et al. Morphometry of small airways in smokers and its relationship to emphysema type and hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 267-276.
16. Frankenberger М., Menzel М., Betz R. et al. Characterization of a population of small macrophages in induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy volunteers. Clin Exp Immunol 2004; 138: 507-516.
17. Saetta М., Mariani М., Panina-Bordignon P. et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409.
18. Fairclough L„ Urbanowicz R.A., Corne J., et al. Killer cells in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond) 2008; 114: 533-541.
19. Grashoff W.F., Sont J.K., Sterk P.J., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bronchiolar mast cells and macrophages. Am J Pathol 1997; 151: 1785-1790.
20. Saetta М., Di Stefano A., Maestrelli P., et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646-1652.
21. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F., et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-1121.
22. Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MM, et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur Respir J 2008; 31: 70-77.
23. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, Kauffman HF, Der Mark TW, ter GH, et al. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55: 12-18.
24. Antoniu S.A. New therapeutic options in the management of COPD - focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6: 147-155.
25. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations. Eur Respir J 2012; 40:485-494.
26. Young RP, Hopkins R, Eaton ТЕ. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 1-11.
27. Cazzola M, Dahl R. Inhaled combination therapy with long-acting β 2-agonists and corticosteroids in stable COPD. Chest 2004; 126: 220-237.

Этиотропный принцип -устранение, прекращение, уменьшение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогогенных факторов:

извлечение из тканей травмирующих инородных предметов;

нейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений, повреждающих ткани;

Патогенетический принцип -блокирование механизма развития воспаления путем разрыва звеньев патогенеза воспаления, лежащих в основе, главным образом, процессов альтерации и экссудации:

стимуляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции жидкости с помощью физиотерапевтических процедур;

применение антигистаминных препаратов, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и другие.

Симптоматический принцип - проведение специального лечение, направленного на предупреждение или устранение развившихся симптомов. С этой целью применяют, например, болеутоляющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС; вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологических систем.

Саногенетический принцип -направлен на активацию общих и местных механизмов компенсации, регенерации, защиты, восстановления и устранения повреждений и изменений в тканях и клетках, вызванных флогогенным агентом, а также последствий его влияния. Например, стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной гиперемии, фагоцитоза и других.

6. Контрольные вопросы

Воспаление как типовой патологический процесс. Общая характеристика компонентов воспаления, виды воспаления.

Назовите механизмы местных и общих проявлений при воспалении?

Альтерация. Изменения реологических свойств крови в очаге воспаления, белкового состава и физико-химических свойств белков плазмы при воспалении.

Клеточные и плазменные медиаторы воспаления. Взаимосвязь различных медиаторов при воспалительном процессе.

Дайте характеристику про- и противовоспалительным медиаторам.

Назовите стадии изменения кровотока при воспалении, раскройте механизмы сосудистых реакций.

Охарактеризуйте изменение реологических свойств крови при воспалении, белкового состава и физико-химических свойств белков плазмы.

Перечислите функции лейкоцитов в очаге воспаления. Дайте характеристику механизмам эмиграции лейкоцитов.

Дайте характеристику фагоцитарного процесса: виды, стадии, механизмы. Объясните причины и механизмы недостаточности фагоцитоза (синдром Чедиака-Хигаси, хронический гранулематоз у детей).

Дайте характеристику стимуляторов и ингибиторов пролиферации.

Укажите связь общих местных и общих проявлений при воспалении.

Роль воспаления для организма человека.

7. Задания для самоподготовки и уирс

Фагоцитоз. Учение И.И. Мечникова о фагоцитозе как защитной реакции организма.

СОЭ. История открытия. Познание сущности процесса.

Базисная противовоспалительная тера­пия РА позволяет замедлить рентгеноло­гическое прогрессирование РА, снизить потребность в НПВС и ГК, улучшить ка­чество и продолжительность жизни.

Раннее начало лечения базисными про­тивовоспалительными ЛС (не более 3 мес от момента появления симптомов или немедленно после постановки дос­товерного диагноза РА).

Активная терапия базисными противо­воспалительными ЛС. При неэффектив­ности лечения заменяют Л С или допол­нительно назначают ещё один базисный препарат (комбинированная терапия). Эффективность лечения базисными противовоспалительными ЛС оценива­ют индивидуально, желательно в тече­ние 1,5-3 мес.

Подтверждение диагноза и назначение базисной противовоспалительной тера­пии проводит специалист-ревматолог. Динамическое наблюдение за эффек­тивностью и безопасностью лечения мо­жет осуществляться врачом-терапев­том общей практики.

Один из принципов базисной терапии РА - неопределённо длительное (час­то практически постоянное) применение данных ЛС при условии развития кли­нического эффекта и отсутствии побоч­ных реакций.

БАЗИСНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛС

Метотрексат*. Дозы: 7,5-25 мг 1 раз в неделю. Эффект обычно развивается в течение первого месяца лечения. При от­сутствии эффекта дозу можно постепенно повысить до 25 мг/нед. Для профилакти­ки побочных реакцийА следует назначить фолиевую кислоту. Контрольные лабора­торные исследования: определение НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке крови 1 раз в 2 нед в течение первых 2 мес, затем - каждый месяц. Определение содержания креатинина в сыворотке крови каждые 6 мес. Рентгенография грудной клетки пе­ред началом лечения или при появлении кашля или одышки. Временная отмена метотрексата обязательна во время ин- теркуррентной инфекции.

Лефлуномид8. Дозы: первые Здня по 100 мг/сут, затем - 20 мг/сут. Эффект раз­вивается через 4-12 нед. Контрольные лабораторные исследования: определе­ние содержания НЬ, количества лейкоци­тов и тромбоцитов в крови, АЛТ и АСТ в сыворотке каждый месяц в течение полу­гола, затем - I раз в 4-8 нед. По эф­фективности и безопасности не уступает метотрексату.

Сульфасалазин\ Эффект обычно разви­вается в первые 2 мес лечения. Началь­ная доза - 500 мг 2 раза в сутки. Через

1 нед суточную дозу повышают до 1,5 г, ещё через неделю - до 2 г/сут. При по­явлении побочных эффектов дозу можно повышать более медленно или оставить прежней. Контрольные лабораторные ис­следования: определение содержания НЬ, количества лейкоцитов и тромбоцитов, АЛТ и АСТ в сыворотке крови каждые

2 нед в первые 3 мес, затем с интервалом 1 мес.

Парентеральные препараты золота (на­трия ауротиомалат)с. Препарат вводят в/м

1 раз в неделю в возрастающих дозах: 10 мг, 20 мг, 50 мг до суммарной дозы 1000 мг.

Затем назначают по 50 мг каждые 2-4 нед. Лабораторное наблюдение: опреде­ление белка в моче перед каждой инъек­цией, общий анализ крови (лейкоциты, эозинофилы и тромбоциты) перед каждой третьей инъекцией, биохимический ана­лиз крови (АЛТ и АСТ) перед каждой 6-й инъекцией.

Противомалярийные препараты\ Дозы: гидроксихлорохин 5-6 мг/кг/сут, хлоро- хин 3 мг/кг/сут. Эффект может развить­ся через 2-3 мес. Обязательно офталь­мологическое исследование 1 раз в 6 мес. Необходимость в контрольных лабора­торных исследованиях отсутствует. Циклоспорин0. Дозы: 3 - 5 мг/кг/сут. Эффект обычно начинает развиваться через 1-3 мес и достигает максимума в течение 6 месв. Мониторинг переносимо­сти: уровень креатинина в сыворотке и АД каждые 2 нед в течение первых 2 мес, а затем - ежемесячно.

РЕДКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС

Другие ЛС (пероральные препараты зо­лота, азатиоприн, циклофосфамид, хло­рамбуцил, пеницилламин) в настоящее время применяются крайне редко из-за их низкой эффективности, высокой токсич­ности или плохой переносимости.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Химерные моноклональные АТ к фак­тору некроза опухоли а(инфликсимаб)в. Стандартная доза: Змг/кг (одна инфузия) в/в. Повторные инфузии через 2 и 6 нед, затем - каждые 8 нед. Быстрый клиничес­кий и лабораторный эффект, замедление прогрессирования деструкции суставов. Следует назначать больным, резистентным к терапии базисными ЛС, но широкое использование препарата ограничено высокой стоимостью. Лабораторный мо­ниторинг переносимости не предусмот­рен, До назначения препарата обязатель­но исключение латентной туберкулёзной инфекции (реакция Манту, рентгенологи- ческое исследование лёгких). С осторож­ностью использовать при наличии инфек­ционного заболевания.

ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ЛС

Препаратом выбора является мето­трексат*.

На ранних стадиях РА комбинированная лекарственная терапия (в качестве од­ного из её компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии8.

Тем не менее преимуще­ства комбинированной терапии перед монотерапией строго не доказаны. По­этому начинать лечение РА с комбини­рованной терапии в настоящее время не рекомендуется.

При эффективности назначенного ЛС лечение следует продолжать в течение нескольких лет. Возможно снижение дозы, если при этом не наступает ухуд­шения.

Выбор ЛС для начальной терапии в за­висимости от клинической картины ^ Полиартикулярный РА: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, препара­ты золота в/м -ф- Олигоартикулярный РА: сульфасалазин о Палиндромный ревматизм: противомалярийные препа­раты, сульфасалазин, препараты золо­та -Ф РА с системными проявлениями (васкулит): ГК и циклофосфамид.

При наличии противопоказаний для на­значения НПВС, развитии побочных эффектов или их недостаточной эффек­тивности терапию базисными противо­воспалительными ЛС можно сочетать с назначением низких доз ГК.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Реабилитация с участием физиотерапев­та существенно улучшает результат опе­рации.

Показания к экстренной или неотлож­ной операции Сдавление нерва вслед­ствие синовита или тендосиновита Уг­рожающий или совершившийся разрыв сухожилия * Атлантоосевой подвывих, сопровождающийся неврологической симптоматикой Деформации, затрудня­ющие выполнение простейших повсед­невных действий Тяжёлые анкилозы или дислокации нижней челюсти Наличие

бурситов, нарушающих работоспособ­ность больного, а также ревматических узелков, имеющих тенденцию к изъязв­лению.

Относительные показания к операции

Резистентные к лекарственной терапии синовиты, тендосиновиты или бурситы

Выраженный болевой синдром Значи­тельное ограничение движений в суставе

Тяжёлая деформация суставов. Основные виды оперативного лечения: протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

Ведение больных РА могут осуществлять врачи общей практики в тесном контакте с ревматологом.

Следует регулярно оценивать актив­ность заболевания и эффективность проводимого лечения.

Необходимо обращать внимание на из­менения, важные для прогноза (эрозии и высокая концентрация СРБ в сыво­ротке крови - признаки повышенного риска амилоидоза).

Слезет тщательно оценивать безопас­ность применяемых ЛС и выявлять их побочные эффекты.

Необходимо оценивать выраженность болевого синдрома, припухлости суста­вов, утренней скованности и проводить соответствующую терапию.

По возможности следует стремиться к улучшению функциональных возможно­стей больного (путем применения фи­зиотерапии, ортезов, социальной под­держки).

Клиническое обследование суставов.

Систематическое обследование суставов проводят: ежегодно у всех больных

Перед изменением назначенного лечения

Через 2-6 мес после начала лечения. Лабораторные исследования для оцен­ки активности заболевания

Определение СОЭ и концентрации НЬ не реже одного раза в 3 мес ^ Если от­мечается ускорение СОЭ, то желатель­но определить также концентрацию СРБ. Стойкое повышение концентра­ции СРБ ассоциируется с прогрессиру­ющей деструкцией суставов и иногда может быть первым признаком разви­тия вторичного амилоидоза ❖ Низкая концентрация НЬ в сочетании с ускоре­нием СОЭ является признаком актив­ности РА. В большинстве случаев необ­ходимость в назначении препаратов железа отсутствует. Следует помнить о возможности скрытого желудочно-ки­шечного кровотечения, связанного с приемом НПВС как о причине истинной

Определение РФ в динамике нецелесо­образно, так как изменение титров РФ не отражает активность заболевания и эффективность терапии0.

Рентгенологические исследования

Рентгенография кистей и стоп с интер­валом примерно 12 мес (с целью оцен­ки прогрессирования РА и эффективно­сти противоревматической терапии).

Рентгенография шейного отдела позво­ночника в положении сгибания и разги­бания (показана при подозрении на ат­лантоосевой подвывих).

Рентгенография таза с интервалом 1 год у больных с признаками поражения та­зобедренных суставов.

Ожидаемая продолжительность жизни у больных РА на 3 года ниже у женщин и на 7 лет - у мужчин. Причины смерти не отличаются от таковых в общей по­пуляции. Смертность у больных РА выше (по сравнению с общей популяцией) от инфекций, поражения почек, ЖКТ и респираторных заболеваний. Одна из причин снижения продолжительности жизни у больных РА - субклинически текущий васкулит, приводящий к ранне­му развитию атеросклероза. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных с ревматоидным васкулитом, при котором пятилетняя выживаемость составляет 28-40%.

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.
На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ту- морнекротический фактор а, интерфероны у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).
Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лим-
фоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.
Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкотриены (ЛТС4, JITD4, JITE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза просташандинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне nrF2a, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).
Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления - аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.
Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.
В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;
• специфическая иммунотерапия;
• лечение с использованием:

• мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-на- трия, хромогликага натрия);

-антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукас- таидр.);

• антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);
• антибактериальных препаратов;

-метилксантина (теопэка, теотарда и др.);

• ппококортикоидных препаратов.

Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.
Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.
Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности р2-адренорецепторов к катехоламинам.
Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А(и стимуляции А2 из класса Р| пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотрие- на В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).
К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200,300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования - тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250,350,500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10-20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20-30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).
Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простаппандинов и лейкотриенов.
В связи с этим перспективно применение в лечении БА анти- лейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: I) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает
А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полу- выведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) - таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40- 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр)-таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого JITD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейюотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B.J1. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в р2-агонистах, глюкокорти- коидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвео- лярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).
Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.