ОСТЕОМИЕЛИТ и ОСТЕОПОРОЗ

Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Агонисты серотониновых рецепторов Агонист серотониновых рецепторов

Серотонин - биогенный амин, образующийся из путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество - в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты.

Образование . Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L- . Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль . Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Эффекты серотонина

Изменение гена серотонина как способ лечения ожирения

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения - разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», - пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой , от которой зависит развитие .

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению в крови, а также и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько употребляет человек.

Серотониновые рецепторы

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество , которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения - навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон-бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы - при ряде . На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

Историческая справка

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы - лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Химические свойства серотонина

Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.

Источники . Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах - в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм . Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента - тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК - оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина - превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт - 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2-10 мг. Более высокие значения - надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО - МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В - селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В - преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества - 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

Точки приложения серотонина

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки . Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Рисунок 11.4. Функции серотонина тромбоцитов.

Тромбоциты . От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы - путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л - это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов - гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ - тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система . Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин - сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда-Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

Таблица 11.2. Некоторые эффекты серотонина на ЖКТ.

ЖКТ . Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС . Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС - это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин - это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс ). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты ) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Считается, что недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии , развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья ») и к галлюцинациям (ЛСД).

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
является причиной тошноты, рвоты и диареи при (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT 1 -, 5-HT 2 -рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина - 5-гидрокситриптамин, 5-НТ ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются :

селективные стимуляторы серотониновых 5-HT 1 -рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
селективные блокаторы серотониновых 5-HT 3 -рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил) . Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие - стимуляцией серотониновых 5-НТ 1А -рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД , не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС (смотрите также тему про ). Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего ) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

головокружение (4-5%),
тошнота (2-3%),
головная боль (2.5%),
усталость (1%),
нарушения сна,
депрессия,
сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ 2 -рецепторы и в меньшей степени α 1 -адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест ) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q-T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Описание:

Синдром раздраженного кишечника - это устойчивая совокупность функциональных расстройств продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, проявляющаяся болью и/или дискомфортом в животе, которые проходят после дефекации, сопровождаются изменениями частоты и консистенции стула и сочетаются на протяжении 25% времени заболевания не менее чем с двумя стойкими симптомами нарушения функции кишечника - изменениями частоты стула, консистенции кала, самого акта дефекации (императивные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника, дополнительные усилия при дефекации), выделением слизи с калом, метеоризмом.

Симптомы:

Группой экспертов был составлен перечень симптомов, характерных для синдрома раздраженного кишечника (СРК). Врачи часто используют этот перечень, известный как Римские критерии III, чтобы отличить СРК от других заболеваний кишечника. Однако у людей, страдающих СРК, может не наблюдаться ни одного из этих симптомов.

Вероятность наличия СРК высока, если симптомы начались как минимум 6 месяцев назад, боль или дискомфорт в животе продолжаются как минимум 3 дня на протяжении 3 последних месяцев, и хотя бы два из следующих утверждений соответствуют действительности:

      *Боль уменьшается после дефекации.
      *Боль изменяется в зависимости от частоты дефекации.
      *Боль изменяется в зависимости от внешнего вида и консистенции стула.
      *Наличие какого-либо из следующих симптомов говорит в пользу диагноза СРК.

Изменения стула:

При СРК характер испражнений может со временем меняться. Могут наблюдаться два или более из перечисленных условий:

      *Стул чаще (диарея) или реже (запор), чем в норме, то есть чаще 3 раз в сутки или реже 3 раз в неделю.
      *Изменение объема и консистенции стула (твердый и гранулоподобный, тонкий, или неоформленный и водянистый).
      *Изменение процесса дефекации. При этом могут возникать сильные позывы к дефекации или ощущение неполного опорожнения кишечника.
      *Вздутие живота.

Другие кишечные симптомы:

Некоторые пациенты жалуются на боль в нижней части живота и , сменяющийся диареей. У других возникает боль и умеренный запор, но без . Иногда симптомы включают скопление газа в кишечнике и слизь в кале.

Внекишечные симптомы:

В некоторых случаях возможно появление симптомов, не связанных с кишечником, например:

      *Тревога или
      *Утомляемость.
      *Головная боль.
      *Неприятный привкус во рту.
      *Боль в спине.
      *Нарушения сна (бессонница), не обусловленная симптомами СРК.
      *Сексуальные расстройства, например, боль во время полового акта или снижение полового влечения.
      *Ощущение перебоев в сердце (чувство замирания или трепетания сердца).
      *Нарушение мочеиспускания (частые или сильные позывы, затрудненное начало мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря).

Симптомы часто возникают после еды, в стрессовых ситуациях или во время менструации.
Симптомы, схожие с симптомами СРК, встречаются при многих других заболеваниях.

Причины возникновения:

Причина возникновения синдрома раздраженного кишечника пока не выяснена докторами окончательно. При этом синдроме двигательная активность пищеварительного тракта не осуществляется должным образом, но никаких отклонений в сторону воспалительных процессов или опухолей в кишечнике не наблюдается. Учёные считают, что симптомы связаны с проблемой передачи сигналов головного мозга кишечнику. Такие сигналы существенно влияют на характер двигательной активности кишечника.

Для некоторых людей, страдающих данным синдромом, инициировать боль и другие симптомы могут некачественное питание, стресс, гормональные изменения в организме и употребление некоторых видов антибиотиков.

Лечение:

Лечение синдрома раздраженного кишечника принято разделять на немедикаментозное и медикаментозное.
Немедикаментозное лечение.
Диета. Диета позволяет исключить состояния, имитирующие СРК (непереносимость лактозы, фруктозы). Уменьшить газообразование и вздутие живота, а также неприятные ощущения, связанные с этим. Но сегодня не существует доказательств того, что больным СРК следует полностью исключать какие-либо продукты из рациона.

Прием растительных волокон имеет одинаковую эффективность с плацебо, и не доказана их эффективность при приёме пациентами с жалобами на боль в животе и запор. Британские рекомендации рекомендуют приём волокон в количестве 12 грамм в день, так как большее количество может сопутствовать появлению клинической симптоматики СРК.
Психотерапия. Психотерапия, гипноз, метод обратной биологической связи позволяют уменьшить уровень , снизить напряженность пациента и более активно вовлекать его в лечебный процесс. При этом пациент учится по-другому реагировать на стрессовый фактор и повышает толерантность к болевым ощущениям.
Медикаментозное лечение при СРК направлено на симптомы, которые заставляют пациентов обращаться к врачу или вызывают у них наибольший дискомфорт. Поэтому лечение СРК симптоматическое и при нём используются многие группы фармацевтических препаратов.

Антиспазматические средства показывают кратковременную эффективность и не показывают достаточной эффективности при длительных курсах приёма. Рекомендуются для приёма у пациентов с метеоризмом и императивными позывами к дефекации. Анализ показал, что антиспазматические средства обладают большей эффективностью, чем плацебо. Оптимальным считается их употребление для уменьшения боли в животе при СРК коротким курсом. Среди препаратов этой группы чаще всего используются дицикломин (англ. dicyclomine) и гиосциамин (англ. hyoscyamine).

Средства, направленные на борьбу с дисбактериозом. Достаточно часто причиной синдрома раздраженного кишечника является дисбактериоз. Лечение , вздутия, колик и других симптомов дисбактериоза должно работать в двух направлениях: это устранение симптомов вздутия, а также восстановление и сохранение баланса кишечной микрофлоры. Среди средств, обладающих сразу двумя этими действиями, выделяют Редугаз. Симетикон - один из компонентов, содержащихся в составе, борется с дискомфортом в животе и деликатно освобождает кишечник от пузырьков газа, ослабляя их поверхностное натяжение на всем протяжении кишечника. Второй компонент пребиотик Инулин помогает избежать повторного образования газов и восстанавливает баланс полезных бактерий, необходимых для нормального пищеварения. Инулин подавляет рост бактерий, которые вызывают газообразование, поэтому повторное вздутие не возникает. Также из плюсов можно отметить, что средство выпускается в удобной форме в виде жевательных таблеток и обладает приятным мятным вкусом.

Антидепрессанты назначаются пациентам с невропатической болью. Трициклические антидепрессанты позволяют замедлить время транзита содержимого кишечника, что является благоприятным фактором при диарейной форме СРК.

Метаанализ эффективности антидепрессантов показал наличие уменьшения клинической симптоматики при их приёме, и большую их эффективность по сравнению с плацебо. Приём амитриптилина является самым эффективным у подростков, страдающих СРК. Дозы антидепрессантов при лечении СРК меньше, чем при лечении депрессии. С особой осторожностью назначают антидепрессанты пациентам, которые имеют тенденцию к запорам. Опубликованные результаты эффективности других групп антидепрессантов противоречивы.

Антидиарейные препараты. Анализ применения лоперамида для лечения диареи при СРК по стандартизированным критериям не проводился. Но имеющиеся данные показали его большую эффективность, чем плацебо. Противопоказанием к применению лоперамида являются запоры при СРК, а также перемежающие запоры и диарея у пациентов с СРК.

Бензодиазепины ограниченно используются при СРК из-за ряда побочных эффектов. Их приём может быть эффективным короткими курсами, для уменьшения психических реакций у пациентов, которые приводят к обострению СРК.

Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа позволяют уменьшать болевые ощущения в животе и чувство дискомфорта.

Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа - применяются при СРК с запорами. Эффективность любипростона (препарата этой группы) подтверждена двумя плацебо контролированными исследованиями.

Активаторы гуанилатциклазы у больных СРК применимы при запорах. Предварительные исследования показывают их эффективность в отношении увеличения частоты стула у больных СРК с запорами.

Антибиотики позволяют уменьшить вздутие живота, предположительно за счёт угнетения газообразующей флоры кишечника. При этом нет подтверждения того, что антибиотики уменьшают боль в животе или другие симптомы СРК. Также не существует подтверждения того, что повышенный бактериальный рост приводит к появлению СРК.

Альтернативная терапия СРК включает в себя приём фитотерапевтических средств, пробиотиков, акупунктуры и добавления ферментов. Роль и эффективность альтернативных методов лечения СРК остаётся неопределённой.

Синтез серотонина . Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.

Метаболизм и катаболизм серотонина . Под действием моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. Серотонин является предшественником мелатонина , образующегося в эпифизе. Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 - в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA). Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов , вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола .

В основе функционирования серотонинергической системы лежит выделение серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-hydroxytriptamine, 5-HT) в синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина.

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 ионотропные, остальные - метаботропные, семидоменные, G-белок-сцепленные :
5-HT 1 тип , насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу;
5-НТ 4 и 7 - стимулируют аденилатциклазу;
5-HT 2 , насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат;
5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Краткая информация о серотониновых рецепторах, их распределении, внутриклеточных механизмах действия, функциях :
подтип 5-НТ1А : локализация - ядро шва; эффекторная система - ингибирование аденилатциклазы; функция – ауторецептор;
5-НТ1B : черная субстанция - ингибирование аденилатциклазы – ауторецептор;
5-НТ1D : сосуды головного мозга - ингибирование аденилатциклазы - суживание сосудов;
5-НТ1E : кора, полосатое тело - ингибирование аденилатциклазы;
5-НТ1F : головной мозг, периферия - ингибирование аденилатциклазы;
5-НТ2А : тромбоциты, гладкие мышцы, кора - активация фосфолипазы С - агрегация тромбоцитов, сокращение мышц, нейрональное возбуждение;
5-НТ2В : дно желудка - активация фосфолипазы С – сокращение;
5-НТ2С : хориоидное сплетение - активация фосфолипазы С;
5-НТ3 : периферические рецепторы - ионный механизм (образование каналов – увеличение проницаемости натрия и калия) - нейрональное возбуждение, высвобождение сротонина;
5-НТ4 : гиппокамп, желудочнокишечный тракт - активация аденилатциклазы - нейрональное возбуждение, высвобождение ацетилхолина.

Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД . ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.

Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся рассеянно в коре головного мозга и в агломерированном виде в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола (по данным A. Dahlstrom и K. Fuxe клетки серотонинергической системы сгруппированы в стволе мозга в 9 ядрах, обозначенных авторами В1-В9 в соответствии с их расположением; большинство из них совпадают с медиально расположенным ядром шва; нервные волокна, выходящие из ядер шва, могут быть условно разделены на восходящие и нисходящие). Эти ядра относятся к филогенетически древним, вероятно очень важным для выживания структурам. Они образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы. Помимо коры и ствола головного мозга нейроны серотонинергической системы концентрируется в некоторых подкорковых образованиях : хвостатое ядро, скорлупа чечевичного ядра, переднее и медиальное ядра зрительного бугра, промежуточном мозге, обонятельном мозге и ряде структур, связанных с ретикулярной активирующей системой, в коре больших полушарий, амигдале и гипоталамусе. В коре лимбической области серотонина значительно больше, чем в неокортексе.

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.). Клеточные эффекты серотонина разнообразны, но в основном имеют ингибиторный, тормозной характер. Функция рецепторов включает как прямую регуляцию ионных каналов, так и многоступенчатую, связанную с G-белками и ферментами, их регуляцию. Фактически в мозге содержится 1%-2% всего серотонина, имеющегося в организме млекопитающих, а подавляющая его часть обнаруживается в экстраневральных структурах, что затрудняет использование показателей метаболизма серотонина для оценки состояния нервной системы. Весь метаболический оборот серотонина в нервной ткани существенно зависит от активного транспорта в мозг триптофана и связан с функциями триптофангидроксилазы, декарбоксилазы ароматических аминокислот и моноаминоксидазы (МАО), основным конечным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК).

Участие серотонина в деятельности центральной нервной системы многообразно. Это прежде всего обусловлено тем, что оно сопровождается изменениями метаболизма в сторону снижения потребления мозгом глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов, а также нарушением соотношения натрия и калия. Установлено возбуждающее действие серотонина на парасимпатический отдел ствола головного мозга и лимбической зоны коры. Он активирует бульбарный отдел ретикулярной формации, но тормозит передачу импульсов через зрительный бугор, мозолистое тело и синапсы коры больших полушарий головного мозга. Кроме того, имеются свидетельства влияния серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра.

Согласно современным представлениям, серотонин играет основную роль в регуляции настроения . С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой. Избыток серотонина обычно вызывает панику, недостаток вызывает депрессию. Дефицит моноаминов, к каковым относится серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов.

Биохимические исследования позволили понять, почему ряд пищевых продуктов может служить своеобразным лекарством от депрессии . При эмоциогенном пищевом поведении, когда пациенты едят для того, чтобы улучшить настроение, уменьшить тоску и апатию, они предпочитают легкоусвояемую углеводную пищу. Повышение поступления углеводов приводит к гипергликемии и вслед за ней к гиперинсулинемии. В состоянии гиперинсулинемии изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислоты триптофана - предшественника серотонина, следовательно, увеличивается синтез последнего в центральной нервной системе. Прием пищи может являться своеобразным модулятором уровня серотонина в центральной нервной системе - повышение его синтеза, связанное с поглощением углеводной пищи, приводит одновременно к усилению чувства насыщения и к уменьшению депрессивных проявлений. Тем самым было наглядно показано: булимия и депрессия имеют общий биохимический патогенетический механизм - дефицит серотонина.

Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотониновой системой среднего мозга. Серотониновая система другой части мозга – префронтальной коры – нарушается при различных видах асоциального поведения (ауто- и экстероагрессия, убийство). Считается, что истощение серотониновой системы префронтальной коры обуславливает поведенческую расторможенность. Изучение содержания серотонина в крови показало более широкие границы колебания его содержания у больных шизофренией по сравнению с другими больными и с психически здоровыми лицами.

Серотонинергическая система и суицид . Во многих исследованиях было также продемонстрировано снижение в ткани мозга самоубийц уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Это послужило основанием для гипотезы, согласно которой торможение метаболического оборота серотонина в некоторых отделах мозга, в частности, в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования суицидального поведения. На сегодняшний день серотониновая система наиболее изучена с этих позиций, и все авторы сходятся в том, что дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидального поведения. У жертв суицида и у лиц с высоким риском суицида, вероятнее всего, имеет место локальное снижение серотониновой медиации, сопровождающееся повышением активности соответствующих постсинаптических рецепторов. Одним из важных подтверждений этой точки зрения является эффективность антидепрессантов - блокаторов обратного захвата серотонина при депрессиях с суицидальными попытками.

Серотонинергическая система и боль . Существенное значение придается серотонину в деятельности антиноцицептивной системы, центральной регуляции болевой чувствительности. Снижение его содержания приводит к ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов. От содержания серотонина в ЦНС зависит и степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Полагают также, что анальгетическое действие серотонина может опосредоваться эндогенными опиатами, поскольку он способствует высвобождению бета-эндорфина из клеток передней доли гипофиза. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.

Серотонинергическая система и половое поведение . Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня серотонина в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение его содержания ведет к ее повышению.

Влияние серотонина на функции некоторых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, так как в подбугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция которых сопровождается усилением выделения кортиколиберина и соматотропного гормона. Важным является и то обстоятельство, что серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников. Вероятнее всего это осуществляется также через гипоталамо-гипофизарную систему.

Расстройство цикла сон - бодрствование при депрессии связано также с дисметаболизмом серотонина. Он регулирует дельта-сон, инициирует фазу быстрого сна. Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессию, так и одной из многих. Это особенно отчетливо видно на примере так называемой скрытой (ларвированной) депрессии (депрессии без депрессии), поскольку при данной форме патологии расстройства сна могут быть ведущим, а порой и единственным проявлением заболевания.

Серотонинергическая система и алкоголизм . При оценке предрасположенности к алкоголизму, особое внимание уделяется анализу генетического полиморфизма серотонинового рецептора подкласса 2А (5-НТ2А), так как серотонин участвует в регуляции потребления алкоголя. Прием алкоголя усиливает высвобождение катехоламинов и изменяет концентрацию опиоидов, приводит к временной активации системы подкрепления, что вызывает положительную эмоциональную реакцию. У человека ген 5-НТ2А находится на длинном плече 13-й хромосомы в локусе q14-q21 и характеризуется рядом полиморфизмов в кодирующей области, из которых диаллельный полиморфизм (1438 G/A) в промоторной области рассматривается в качестве генетического маркера, сцепленного с нервно-психическими заболеваниями, в том числе со злоупотреблением алкоголя.

Серотонинергическая система и мигрень . Было выявленно, что колебания уровня серотонина в плазме коррелируют с динамикой приступа мигрени и была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени. В ее патогенезе и механизмах действий антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые специфичные подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованных в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва. Показано, что нейроны серотонинергического дорсального ядра шва (одна из основных структур эндогенной антиноцицептивной системы) и норадренергического голубого пятна ствола имеют многочисленные проекции к сосудам головного мозга и спинальному ядру тройничного нepвa. Установлено, что на пресинаптических окончаниях тройничного нерва локализованы 5-НТ1D-рецепторы и рецепторы к эндотелину. Они находятся за пределами гематоэнцефалического барьера, а их активация приводит к ингибированию выделения нейропептидов кальцитонина, субстанции Р и к предупреждению развития нейрогенного воспаления. Согласно этой концепции, при мигрени (форма асептического нейрогенного воспаления) триггерный фактор предположительно нейрогенной или гормональной природы антидромно активирует периваскулярные афферентные терминали тройничного нерва. Это вызывает деполяризацию нервных окончаний и выделение из них мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ - нейропептидов кальцитонина, субстанции Р, нейрокинина A и вазоинтестициального пептида. Данные нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы и форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Конечным результатом нейрогенного воспаления и является боль. Увеличение содержания свободного серотонина плазмы в фазу приступа мигрени связывают с распадом тромбоцитов. Очаговая неврологическая симптоматика, характерная для этого этапа мигренозного приступа, возникает вследствие сужения церебральных сосудов и снижения кровотока в отдельных участках мозга. В фазу головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и спинномозговой жидкости. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Есть основание полагать, что у больных мигренью имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, который может быть обусловлен многими факторами, в том числе нарушением метаболизма тромбоцитов, дефицитом фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишечном тракте (это подтверждается наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта у значительного числа лиц, страдающих мигренью). В безболевом периоде мигрени выявлено повышение чувствительности серотониновых и норадреналиновых рецепторов сосудистой стенки. Внутри сосуда активируется агрегация тромбоцитов, что сопровождается выделением серотонина. Снижается содержание моноаминоксидазы, что также приводит к асептическому нейрогенному воспалению сосуда.

Серотонинергическая система и эпилепсия . Одним из нейрохимических механизмов формирования эпилептической активности является изменение обмена триптофана - «утечка» его окисления в центральной нервной системе с серотонинового на кинурениновый путь. В результате в головном мозге снижается уровень серотонина (тормозного нейромедиатора) и возрастает уровень кинуренина, который повышает возбудимость нейронов мозга. Однако, установлено, что серотонин предупреждает у мышей развитие судорог, вызываемых кислородом. Более того, будучи введенным в сонную артерию, он может прекратить развившиеся судороги. Некоторые противосудорожные препараты (фенобарбитал, дилантин и др.) повышают концентрацию серотонина в мозге. Известно и собственно противосудорожное действие серотонина. Он удлиняет положительность сна, вызванного барбитуратами. Особенно выраженное тормозящее действие серотонин оказывает на кору больших полушарий. Тормозящий эффект серотонина обусловлен его непосредственным влиянием на синапсы мозга. Важно то, что, оказывая тормозящее влияние на кору больших полушарий и вовлекающую систему зрительного бугра, серотонин не подавляет активности ретикулярной формации среднего мозга. Не менее выраженным является его свойство избирательно возбуждать подкорковые структуры, связанные с реакцией пробуждения. Серотонину присуща способность активировать холинэстеразу головного мозга, благодаря чему он является не только химическим медиатором, но и модификатором действия ацетилхолина.

Серотонинергическая система и нарушение мозгового кровообращения . Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды и их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока. Наиболее отчетливые сдвиги наблюдаются при церебральных инсультах. Экспериментальные данные и клинические исследования свидетельствуют о возможном участии серотонина в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в частности ишемических инсультов. В этом плане следует учитывать ангиоспастические эффекты серотонина, реализуемые опосредованно через гипоталамус и при непосредственном воздействии на морфологически измененные сосуды мозга. Этому, по-видимому, предшествует изменение содержания серотонина в веществе мозга. Установленное значительное повышение содержания серотонина в спинномозговой жидкости больных субарахноидальным кровоизлиянием, осложненным «отсроченным» вазоспазмом с развитием инфаркта мозга, cвидетельствует о несомненном участии этого биогенного амина в вазоконстрикторном эффекте в отношении церебральных сосудов.

Серотонинергическая система и иммунная система . Имеются данные об участии серотонинергической системы в регуляции иммуногенеза. Изменение уровня серотонина существенно влияет на патогенез ряда аутоиммунных заболеваний нервной системы, в частности рассеянного склероза. В последнее время сформировалось направление исследований, направленных на изучение состояния серотонинергической системы у таких больных, и показано, что она существенно изменена. Дефицит серотонина обнаружен в плазме крови больных рассеянным склерозом, у них существенно нарушено состояние тромбоцитарной серотонинергической системы, страдает активный транспорт серотонина тромбоцитами в связи со снижением скорости его обратного захвата. О нарушении серотонинергической системы при рассеянном склерозе также свидетельствуют стойко сниженное содержание лимфоцитов, несущих специфические рецепторы к серотонину, а также низкий титр противосеротониновых антител. Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления.

Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови . Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Также большое количество серотонина производится в кишечнике . Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке . Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции - содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления. Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.

Серотониновый синдром : см. статью Серотониновый синдром в разделе «неврология и нейрохирургия» медицинского портала DoctorSPB.ru.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) , данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных . Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром-аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-НТ 4 и 5-HT 7 . Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов . За исключением 5-HT 3 -рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ . Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ . Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки или в ответ при экспериментальных моделях стресса . Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей , а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток . 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки . Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки . В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы . В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы . Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ . Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг-кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) .

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT 3 — 65%, 5-НТ 4 — 85% и 5-HT 7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT 3 + 5-HT4), на 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) и на 87% (5-HT 4 + 5-HT 7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT 4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT 3 - и 5-HT 7 -рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 .

5-HT 4 -агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D 2 - и 5-HT 3 -рецепторов, а также агонистом 5-HT 4 -рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D 2 -рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT 3 и 5-НТ 4 , участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы . Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT 3 -рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров , трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) .

Как указывалось ранее, 5-HT 1 -, 5-HT 3 - и 5-НТ 4 -подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени . Блокада 5-НТ 3 -рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам . В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ 3 -антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов . Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены . Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT 4 -агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT 4 -рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT 4 -рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата .

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT 4 -рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT 4 -рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ . Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT 4 -рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах . В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей . R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился . В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата . Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей .

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина .

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад . Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012-1018.
Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36-41.
Kim D. Y., Camilleri M.
Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455-462.
Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267-274.
De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99-112.
Hannon J., Hoyer D.
Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698-2709.
Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355-366.
Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198-213.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285-1293.
Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600-607.
Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42-46.
Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541-556.
Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338-342.
Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923-932.
Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652-658.
Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133-147.
Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492-515.
Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848-851.
Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159-165.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285-1293.
Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1-2). Р. 159-173.
Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017-1025.
Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367-378.
Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221-1233.
Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031-1036.
Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520-527.
Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT 3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12-18.
Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT 3 antagonists and 5-HT 4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831-1843.
US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R . Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685-696.
Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344-2354.
Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-565.
Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315-328.
Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876-886.
Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390-395.
Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4-13.
Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562-563.