Реклама на портале

Фармакологическая группа препаратов к которой относится инсулин. Реферат: Фармакологическая группа “Инсулины”. Инсулины промежуточного и длительного действия

, 1q4v , 1qiy , 1qiz , 1qj0 , 1rwe , 1sf1 , 1t0c , 1trz , 1tyl , 1tym , 1uz9 , 1w8p , 1wav , 1xda , 1xgl , 1xw7 , 1zeg , 1zeh , 1zni , 1znj , 2a3g , 2aiy , 2bn1 , 2bn3 , 2c8q , 2c8r , 2g4m , 2g54 , 2g56 , 2hiu , 2ins , 2omg , 2omh , 2omi , 2tci , 3aiy , 3ins , 3mth , 4aiy , 4ins , 5aiy , 6ins , 7ins , 9ins

Идентификаторы Символ INS ; Другие Идентификаторы OMIM: MGI: HomoloGene: Профиль экспрессии РНК Ортологи Человек Мышь Entrez Ensembl ENSG00000129965 ENSMUSG00000000215 Uniprot P01308 Q5EEX1 Refseq NM_000207 (мРНК)
NP_000198 (белок) NM_008387 (мРНК)
NP_032413 (белок) Хромосомная локализация Chr 11: 2.14 - 2.14 Mb Chr 7: 142.49 - 142.49 Mb Поиск по Pubmed

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза , стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена , усиливает синтез жиров и белков . Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток - абсолютная недостаточность инсулина - является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа . Нарушение действия инсулина на ткани - относительная инсулиновая недостаточность - имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа .

Строение

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина , третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи , который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин , а в инсулине человека - треонин ; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Открытие и изучение

За это революционное открытие Маклеод и Бантинг в 1923 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине . Бантинг сперва был сильно возмущён, что его помощник Бест не был представлен к награде вместе с ним, и поначалу даже демонстративно отказался от денег, но потом всё же согласился принять премию, и свою часть торжественно разделил с Бестом . Так же поступил и Маклеод, поделив свою премию с Коллипом. А патент на инсулин был продан Торонтскому университету за один доллар, и вскоре началось производство инсулина в промышленных масштабах.

Заслуга по определению точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина (так называемая первичная структура) принадлежит британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру . Инсулин стал первым белком, для которого была полностью определена первичная структура . За проделанную работу в 1958 году он был удостоен Нобелевской премии по химии. А спустя почти 40 лет Дороти Кроуфут-Ходжкин с помощью метода рентгеновской дифракции определила пространственное строение молекулы инсулина. Её работы также отмечены Нобелевской премией.

Образование и секреция

Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови.

Синтез инсулина в клетке

Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий несколько этапов. Первоначально образуется неактивный предшественник гормона, который после ряда химических превращений в процессе созревания превращается в активную форму. Инсулин вырабатывается в течение всего дня,а не только в ночные часы.

  • Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина;
  • Симпатическая часть (активация α2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.

Действие инсулина

Так или иначе инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку.

В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) - это т. н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание , кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.

Механизм действия

Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор.

Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками.

Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с аутофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников : диацилглицеролов и инозитолтрифосфата , одним из эффектов которых является активация фермента - протеинкиназы С , с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ.

Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GLUT 4.

Физиологические эффекты инсулина

Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов.

Инсулин - единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови , это реализуется через:

  • усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
  • активацию ключевых ферментов гликолиза;
  • увеличение интенсивности синтеза гликогена - инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
  • уменьшение интенсивности глюконеогенеза - снижается образование в печени глюкозы из различных веществ

Анаболические эффекты

  • усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
  • усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
  • усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
  • усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию - в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды ; при недостатке инсулина происходит обратное - мобилизация жиров.

Антикатаболические эффекты

  • подавляет гидролиз белков - уменьшает деградацию белков;
  • уменьшает липолиз - снижает поступление жирных кислот в кровь.

Клиренс инсулина

Печёночный клиренс

Инсулиновый шок - симптомокомплекс развивающийся при однократно введенной избыточной дозе инсулина. Наиболее полное описание можно встретить в учебниках по психиатрии, так как инсулиновые шоки применяли для лечения шизофрении .

Широкое применение инсулина для лечения больных сахарным диабетом стимулировало создание многих препаратов, обеспечивающих поступление гормона в кровь с различной скоростью. Характеристика некоторых из этих препаратов приведена ниже. Хотя разработчики препаратов надеялись, что в соответствующей комбинации эти препараты полностью удовлетворят потребности каждого больного, эта надежда оправдывается далеко не всегда .

Различают

  • моновидовые (одновидовые) - включают в себя экстракт поджелудочных желез животных только одного вида, например, свиньи
  • комбинированные - состоят из экстрактов поджелудочных желез животных разных видов, например, свиньи и быка

По видовому признаку

  • человеческий
  • свиной - отличается от человеческого одной аминокислотой: в 30-м положении В-цепи вместо аминокислоты Треонин - Аланин (B30-Ala)
  • крупного рогатого скота - отличается тремя аминокислотами
  • китовый - отличается более, чем на три аминокислоты

По степени очистки

  • традиционные - экстрагируются кислым этанолом, а в процессе очистки фильтруются, высаливаются и многократно кристаллизуются (метод не позволяет очистить препарат от примесей других гормонов, содержащихся в поджелудочной железе)
  • монопиковые (MP) - после традиционной очистки фильтруются на геле (при проведении гельхроматографии образуют всего один «пик»: содержание вышеперечисленных примесей не более 1·10 −3
  • Монокомпонентные (MC) - подвергаются ещё более глубокой очистке с помощью молекулярного сита и метода ионообменной хроматографии на DEAE-целлюлозе, что позволяет добиться 99 % степени их чистоты (1·10 −6)

По началу действия, «пику» и продолжительности

  • короткого действия
  • пролонгированного действия:
    • среднего срока действия
    • длительного действия
    • сверхдлительного действия

Аналоги человеческого инсулина

  • ультракороткого действия - имитируют прандиальную секрецию инсулина
  • «беспиковые» продолжительного действия - благодаря постепенному высвобождению из подкожного депо позволяют имитировать базальную секрецию инсулина в организме (происходит постоянно в небольших количествах для нивелирования контринсулярного действия других гормонов)

Коммерческие препараты инсулина и аналоги инсулина человека

В прежние годы концентрация инсулина в коммерческих препаратах была 40 ЕД/мл. Со временем концентрацию увеличили до 100 ЕД/мл (для уменьшения объёма инъекции в 2,5 раза). Современные коммерческие препараты инсулина - содержат 100 ЕД/мл, но лучше убедиться в этом изучив этикетку (ошибка в 2,5 раза может быть роковой!). Ниже приведен список далеко не всех препаратов инсулина - сознательно опущено большинство инсулинов, сошедших с производства и канувших в лету. Указаны препараты только ведущих мировых фирм-производителей. К примеру, Дарницкое производство (Киев) выпускает инсулины под маркой «Индар» повторяющие «Insuman»; фирма «Фармак» - берёт за основу инсулины «Lilli» («Humulin», «Humalog») и т. д.

При написании раздела использована информация фирм-производителей инсулинов и раздел «Инсулиновые препараты», написанный канд. мед. наук И. Ю. Демидовой.

Простой или кристаллический инсулин

Мы начинаем обзор коммерческих препаратов инсулина именно с этой группы, так как это самые первые искусственно полученные препараты. Намеренно опускаем препараты, снятые с производства и приводим современные, высокоочищенные, в том числе и полусинтетические абсолютно идентичные инсулину человека.

Профиль действия:

Начало - через 15…20 минут с момента подкожного введения,

- «пик» (период максимального действия) - 1,5…3 часа,

Общая продолжительность действия - 6…8 часов.

Названия препаратов:

  • Actrapid MP - свиной, монопиковый
  • Actrapid MC - свиной, монокомпонентный
  • Actrapid HM
  • Humulin Regular - человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)
  • Insuman Rapid HM - человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)

Среднего срока действия, группа сурфен-инсулинов

Совершенно особая группа препаратов свиного инсулина с кислой pH (пролонгирован Аминохинкарбамида гидрохлоридом). Препарат вводился три раза в сутки с интервалом 8 часов. Впоследствии «кислые» инсулины подверглись критике и гонениям (производство прекращено) - на смену пришли современные препараты короткого и пролонгированного действия (см. ниже). Тем не менее, многим пациентам препарат нравился и они до сих пор с ностальгией вспоминают о нём.

Профиль действия:

Начало - через 1…1,5 часа с момента подкожного введения,

- «пик» (период максимального действия) - 3…6 часов,

Общая продолжительность действия - 10…12 часов.

Названия препаратов:

Длительного действия, NPH-инсулины

Группа NPH-инсулинов - названа по автору «Нейтра́льный протами́н Хагедо́рна », он же ПЦИ (Протамин-Цинк-Инсулин) в научной русскоязычной литературе времён СССР. Можно встретить прежнее название «Изофан ». NPH-инсулин получают путём прибавления к раствору кристаллического (короткого) инсулина белка́ протамина (0,4 мг/100 ЕД), цинка (0,016…0,04 мг/100 ЕД) и фосфатного буфера для поддержания уровня pH 7,2. Первая попытка имитировать базальную (постоянную) секрецию инсулина. Подразумевалось, что две инъекции инсулина короткого действия компенсируют подъём уровня сахара в крови после завтрака и ужина, а единственная инъекция NPH обеспечит базальную секрецию и компенсирует обеденный подъём сахара в крови. Препарат не получился суточным (как было заявлено фирмами-производителями по-началу). Но любой недостаток можно превратить в преимущество - фирмы сделали готовые смеси (см. ниже) и рекомендовали вводить инсулин два раза в сутки вместо интенсивной схемы, подразумевающей 4-5 инъекций в сутки (см. Инсулинотерапия).

Профиль действия:

Начало - через 2…4 часа с момента подкожного введения,

- «пик» (период максимального действия) - 6…10 часов,

Общая продолжительность действия - 16…18 часов (изначально была заявлена 24 часа, но увы).

Названия препаратов:

  • Protaphane MP - свиной, монопиковый
  • Protaphane MC - свиной, монокомпонентный
  • Protaphane HM - человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)
  • Humulin NPH - человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)
  • Insuman Basal HM - человеческий, монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный)

Фиксированные готовые смеси препаратов инсулина короткого действия и NPH

Готовые (стабильные) смеси препаратов инсулина созданы фирмами-производителями инсулинов для ведения пациентов с сахарным диабетом в режиме двух инъекций в сутки (вместо 4-5). Подробнее см. раздел «Инсулинотерапия». Однако, они подходят далеко не всем - косвенное подтверждение этому наличие нескольких вариантов смесей в пределах одной фирмы-производителя и практически полное отсутствие препаратов этой группы на фармацевтическом рынке.

Профиль действия: зависит от состава сме́си - чем выше процент кристалли́ческого («короткого») инсулина, тем сильнее и короче действие смеси и наоборот. В практике «прижилась» смесь 30/70 - иногда используют вместо NPH-инсулина или сочетают с «подкалыванием» инсулина короткого действия перед обедом (см. «Инсулинотерапия»). Как ни странно, смесь «фифти-фифти» (50/50) нелюбима большинством эндокринологов и пациентов: часто приводит к гипогликемии.

Названия препаратов:

  • Mixtard HM 10/90 (Актрафан) - готовая смесь Actrapid HM - 10 %/Protaphane HM - 90 %
  • Mixtard HM 20/80 (Актрафан) - готовая смесь Actrapid HM - 20 %/Protaphane HM - 80 %
  • Mixtard HM 30/70 (Актрафан) - готовая смесь Actrapid HM - 30 %/Protaphane HM - 70 %
  • Mixtard HM 40/60 (Актрафан) - готовая смесь Actrapid HM - 40 %/Protaphane HM - 60 %
  • Mixtard HM 50/50 (Актрафан) - готовая смесь Actrapid HM - 50 %/Protaphane HM - 50 %
  • Humulin M 1 - готовая смесь Humulin Regular - 10 %/Humulin NPH - 90 % (10/90)
  • Humulin M 2 - готовая смесь Humulin Regular - 20 %/Humulin NPH - 80 % (20/80)
  • Humulin M 3 - готовая смесь Humulin Regular - 30 %/Humulin NPH - 70 % (30/70)
  • Insuman Comb 15/85 - готовая смесь Insuman Rapid HM - 15 %/Insuman Basal HM - 85 %
  • Insuman Comb 25/75 - готовая смесь Insuman Rapid HM - 25 %/Insuman Basal HM - 75 %
  • Insuman Comb 50/50 - готовая смесь Insuman Rapid HM - 50 %/Insuman Basal HM - 50 %

Сверхдлительного действия

Эта группа препаратов вводится один раз в сутки и создана исключительно для лиц со 2-м типом сахарного диабета . Основным патологическим моментом сахарного диабета 2-го типа является инсулинорезистентность (низкая чувствительность к инсулину). Для её преодоления необходимо поддерживать постоянно высокую концентрацию инсулина в крови. Препараты особо удобны для пожилых одиноких пациентов, инвалидов по зрению, которым инсулин вводит медицинская сестра на дому.

Профиль действия:

Начало - «Ультраленте»: через 6…8 часов с момента подкожного введения («Ультратард ЧМ»: через 3…6 часов),

- «пик» (период максимального действия) - 16…20 часов (для всех представителей данной группы),

Общая продолжительность действия - 24…36 часов (для всех представителей данной группы).

Названия препаратов:

  • Ultralente - свиной, нейтральный
  • Humulin U
  • Ultratard HM - генноинженерный полусинтетический человеческий, монокомпонентный

Аналоги инсулина человека ультракороткого действия

Представляют собой варианты последовательности аминокислот в В-цепи природного инсулина человека (чаще молекула инсулина модифицируется в положении В28 и/или B29), полученные методом генной инженерии. Созданы для максимально приближенного к природному профиля действия коммерческих препаратов инсулина, вводимых извне. Преимущество - раннее начало действия и отсутствие повторно подъёма концентрации через два часа после инъекции, что требовало (для профилактики гипогликемии) дополнительного приёма пищи (см. Инсулинотерапия). На сегодняшний день клинические испытания прошёл Хумалог (Лиз-Про) - более 10 лет на фармацевтическом рынке, близок к завершению клинических испытаний Новорапид, а Эпайдра находится в начале пути.

Профиль действия:

Начало - через 10…20 минут с момента подкожного введения,

- «пик» (период максимального действия) - 0,5…1,5 часа,

Общая продолжительность действия - 3…5 часов.

Названия препаратов:

  • Humalog - Хумалог, Лиз-Про инсулин (B28-Lys, B29-Pro)
  • NovoRapid - Новорапид, Инсулин Аспарт (B28-Asp)
  • Apidra - вопреки правилам, фирма-производитель читает: «Эпайдра» (в научных статьях российских авторов можно встретить «Апидра», украинских авторов - «Эпайдра») - инсулин Глулизин (B3-Lys, B29-Glu)

Аналоги инсулина человека длительного (беспикового) действия

Созданы для длительного блокирования инсулином (по механизму отрицательной обратной связи) работы альфа-клеток поджелудочной железы, секретирующих прямой антагонист инсулина гормон глюкагон . Способствуют синтезу гликогена в печени и мышцах («стратегический запас углеводов» для профилактики гипогликемии). Заявленная продолжительность действия - 24 часа. На сегодняшний день ни один из препаратов этой группы не закончил прохождения клинических испытаний. Наиболее близок к сроку окончания 10-летних клинических испытаний - Лантус (2010 год), который появился на рынке первым.

Профиль действия:

Начало - через? минут с момента подкожного введения,

- «пик» - отсутствует , концентрация поддерживается приблизительно на одном уровне,

Общая продолжительность действия - до 24 часов.

Названия препаратов:

Предварительно смешанные аналоги инсулина человека

Появление таких готовых смесей с точки зрения практики инсулинотерапии не совсем ясно. Вероятно фирма-производитель пытается нивелировать недостаточную продолжительность действия «суточного» беспикового аналога человеческого инсулина.

Названия препаратов:

  • Novomix 30 - 30 % аналога инсулина человека ультракороткого действия инсулина Аспарт/70% протаминизированного инсулина Аспарт (протамин-кристаллический компонент средней продолжительности действия по аналогии с производством NPH-инсулинов).
  • Humalog M25 - 25 % аналога инсулина человека ультракороткого действия Лиз-Про/75% протаминизированного инсулина Лиз-Про
  • Humalog M50 - 50 % аналога инсулина человека ультракороткого действия Лиз-Про/50% протаминизированного инсулина Лиз-Про

Инсулинотерапия

Существует 3 основных режима инсулинотерапии. У каждого из них имеются свои преимущества и недостатки.

У здорового человека секреция инсулина бета-клетками происходит постоянно и составляет около 1 ЕД инсулина в 1 ч, это так называемая базальная (базисная) или фоновая секреция для подавления работы

20270 0

Препараты инсулина жизненно необходимы пациентам с СД-1; кроме того, их получает до 40 % пациентов с СД-2. К общим показаниям для назначения инсулинотерапии при СД, многие из которых фактически перекрываются одно другим, относятся:

1. Сахарный диабет 1 типа

2. Панкреатэктомия

3. Кетоацидотическая и гиперосмолярная кома

4. При сахарном диабете 2 типа:

  • явные признаки дефицита инсулина, такие как прогрессирующее снижение массы тела и кетоз, выраженная гипергликемия;
  • большие хирургические вмешательства;
  • острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и пр.) и тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся декомпенсацией углеводного обмена;
  • уровень гликемии натощак более 15—18 ммоль/л;
  • отсутствие стойкой компенсации, несмотря на назначение максимальных суточных доз различных таблетированных сахароснижающих препаратов;
  • поздние стадии поздних осложнений СД (тяжелая полинейропатия и ретинопатия, хроническая почечная недостаточность).

5. Невозможность добиться компенсации гестационного СД с помощью диетотерапии.

По происхождению препараты инсулина могут быть классифицированы на три группы:

  • животные инсулины (свиные);
  • человеческие инсулины (полусинтетические, генно-инженерные);
  • аналоги инсулинов (лизпро, аспарт, гларгин, детемир).

Прогресс технологий производства человеческих инсулинов привел к тому, что использование свиных инсулинов (отличается от человеческого одной аминокислотой) в последнее время существенно сократилось. Свиной инсулин может быть использован для производства человеческого инсулина полусинтетическим методом , который подразумевает замену одной отличающейся аминокислоты в его молекуле. Наиболее высоким качеством отличаются генно-инженерные человеческие инсулины. Для их получения участок генома человека, ответственный за синтез инсулина, ассоциируют с геномом E.coli или дрожжевой культуры, в результате чего последние начинают продуцировать человеческий инсулин. Создание аналогов инсулина при помощи перестановок различных аминокислот преследовало цель получения препаратов с заданной и наиболее благоприятной фармакокинетикой. Так, инсулин лизпро (Хумалог) является аналогом инсулина ультракороткого действия, при этом его сахароснижающий эффект развивается уже спустя 15 минут после инъекции. Аналог инсулина гларгин (Лантус), напротив, характеризуется длительным действием, которое продолжается на протяжении суток, при этом особенностью кинетики препарата является отсутствие выраженных пиков концентрации в плазме. Большинство использующихся в настоящее время препаратов инсулина и его аналогов выпускаются в концентрации 100 Ед/мл. По длительности действия инсулины подразделяются на 4 основные группы (табл. 7.4):

Таблица 1

Фармакокинетика препаратов и аналогов инсулина

Инсулин

Препарат

Начало действия

Пик действия,ч

Продолжи­тельность действия, ч

Ультракорот­кого действия

ЛизПро (Хумалог)

Аспарт (Новорапид)

Короткого действия

Актрапид НМ

Хумулин R

Инсуман Рапид

Средней про­должительности действия

Протафан НМ

Хумулин NPH

Инсуман Базал

Длительного действия

Гларгин (Лантус)

Детемир (Левемир)

1. Ультракороткого действия (лизпро, аспарт).

2. Короткого действия (простой человеческий инсулин).

3. Средней продолжительности действия (инсулины на нейтральном протамине Хагедорна).

4. Длительного действия (гларгин, детемир).

5. Смеси инсулинов различной продолжительности действия (Новомикс-30, Хумулин-М3, Хумалог-Микс-25).

Препараты ультракороткого действия [лизпро (Хумалог), аспарт (Новорапид)] являются аналогами инсулина. Их преимуществами являются быстрое развитие сахароснижающего эффекта после инъекции (через 15 минут), что позволяет делать инъекцию непосредственно перед едой или даже сразу после еды, а также короткая продолжительность действия (менее 3 часов), что снижает риск развития гипогликемии. Препараты короткого действия (простой инсулин, инсулин-регуляр) представляют собой раствор, содержащий инсулин в концентрации 100 Ед/мл. Инъекция простого инсулина делается за 30 минут до еды; длительность действия составляет порядка 4-6 часов. Препараты ультракороткого и короткого действия могут вводиться подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Среди препаратов средней продолжительности действия чаще всего используются препараты на нейтральном протамине Хагедорна (НПХ). НПХ представляет собой белок, который нековалентно адсорбирует инсулин, замедляя его всасывание из подкожного депо. Эффективная продолжительность действия инсулинов НПХ обычно составляет около 12 часов; они вводятся только подкожно. Инсулин НПХ представляет собой суспензию, в связи с чем в отличие от простого инсулина во флаконе он мутный, а при длительной стоянии образуется взвесь, которую необходимо тщательно перемешать перед инъекцией. Инсулины НПХ в отличие от других препаратов пролонгированного действия можно в любых соотношениях смешивать с инсулином короткого действия (простым инсулином), при этом фармакокинетика компонентов смеси не изменится, поскольку НПХ не будет связывать дополнительные количества простого инсулина (рис. 1). Кроме того, протамин используется для приготовления стандартных смесей аналогов инсулина (Новомикс-30, Хумалог-Микс-25).

Рис. 1. Фармакокинетика различных препаратов инсулина: а) монокомпонентных; б) стандартных смесей инсулинов

Среди препаратов длительного действия в настоящее время активно используют аналоги инсулина гларгин (Лантус) и детемир (Левемир). Благоприятная особенность фармакокинетики этих препаратов заключается в том, что в отличие от инсулинов НПХ они обеспечивают более равномерное и длительное поступление препарата из подкожного депо. В связи с этим гларгин может назначаться всего один раз вдень, при этом практически независимо от времени суток.

Помимо монокомпонентных препаратов инсулина, в клинической практике широко используются стандартные смеси . Как правило, речь идет о смесях короткого или ультракороткого инсулина с инсулином средней продолжительности действия. Например, препарат «Хумулин-М3» содержит в одном флаконе 30 % простого инсулина и 70 % инсулина НПХ; препарат «Новомикс-30» содержит 30 % инсулина аспарт и 70 % кристаллической протаминовой суспензии инсулина аспарт; препарат «Хумалог-Микс-25» содержит 25 % инсулина лизпро и 75 % протаминовой суспензии инсулина лизпро. Преимуществом стандартных смесей инсулинов является замена двух инъекций одной и несколько большая точность дозировки компонентов смеси; недостатком - невозможность индивидуального дозирования отдельных компонентов смеси. Это определяет предпочтительность использования стандартных смесей инсулинов для терапии СД-2 или при так называемой традиционной инсулинотерапии (назначение фиксированных доз инсулинов), тогда как для интенсивной инсулинотерапии (гибкий подбор дозы в зависимости от показателей гликемии и количества углеводов в пище) предпочтительнее использование монокомпонентных препаратов.

Залогом успешной инсулинотерапии является четкое соблюдение техники инъекций. Существует несколько способов введения инсулина. Наиболее простой и при этом надежный метод инъекции при помощи инсулинового шприца . Более удобным способом введения инсулина являются инъекции при помощи шприц-ручки , которая представляет собой комбинированное устройство, содержащее резервуар с инсулином (картридж), систему дозирования и иглу с инжектором.

Для поддерживающей терапии (когда речь не идет о выраженной декомпенсации СД или о критических состояниях) инсулин вводится подкожно. Инъекции инсулина короткого действия рекомендуется делать в подкожную жировую клетчатку живота, инсулина пролонгированного действия в клетчатку бедра или плеча (рис. 2, а). Инъекции делаются глубоко в подкожную клетчатку через широко сжатую кожу под углом в 45° (рис. 2, б). Пациенту необходимо рекомендовать ежедневную смену мест введения инсулина в пределах одной области в целях предупреждения развития липодистрофий.

Рис. 2. Инъекции инсулина: а) типичные места инъекций; б) положение иглы инсулинового шприца при инъекции

К факторам, влияющим на скорость абсорбции инсулина из под-кожного депо, следует отнести дозу инсулина (увеличение дозы увеличивает продолжительность абсорбции), место инъекции (абсорбция быстрее из клетчатки живота), температура окружающей среды (согревание и массаж места инъекции ускоряет абсорбцию).

Более сложным методом введения, который, тем не менее, у многих пациентов позволяет достигнуть хороших результатов лечения, является использование дозатора инсулина , или системы для непрерывного подкожного введения инсулина. Дозатор представляет собой портативный прибор, состоящий из компьютера, который задает режим подачи инсулина, а также системы подачи инсулина, осуществляющейся по катетеру и миниатюрной игле в подкожную жировую клетчатку. При помощи дозатора осуществляется непрерывное базальное введение инсулина короткого или ультракороткого действия (скорость порядка 0,5-1 Ед/час), а перед приемом пищи в зависимости от содержания в ней углеводов и уровня гликемии пациент вводит необходимую болюсную дозу того же инсулина короткого действия. Преимуществом инсулинотерапии с помощью дозатора является введение одного только инсулина короткого (или даже ультракороткого) действия, что само по себе несколько более физиологично, поскольку абсорбция пролонгированных препаратов инсулина подвергается большим колебаниям; в связи с этим непрерывное введение инсулина короткого действия оказывается более управляемым процессом. Недостатком инсулинотерапии при помощи дозатора является необходимость постоянного ношения прибора, а также длительное нахождение инъекционной иглы в подкожной клетчатке, требующее периодического контроля за процессом подачи инсулина. Инсулинотерапия при помощи дозатора в первую очередь показана пациентам с СД-1, которые готовы овладеть техникой ее ведения. Особенно в этом плане следует обращать внимание на пациентов с выраженным феноменом «утренней зари», а также на беременных и планирующих беременность пациенток с СД-1 и пациентов с неупорядоченным образом жизни (возможность более гибкого режима питания).

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф.

1. Самое частое, грозное и опасное - это развитие ГИПОГЛИКЕМИИ. Этому способствуют:

Передозировка;

Несоответствие введенной дозы и принятой пищи;

Заболевания печени и почек;

Прочее (алкоголь).

Первые клинические симптомы гипогликемии (вегетотропные эффекты "быстрых" инсулинов): раздражительность, беспокойство, мышечная слабость, депрессия, изменение остроты зрения, тахикардия, потливость, тремор, бледность кожных покровов, "гусиная кожа", чувство страха. Снижение температуры тела при гипогликемической коме имеет диагностическое значение.

Препараты пролонгированного действия обычно вызывают гипогликемию ночью (кошмарные сны, потливость, беспокойство, головная боль при пробуждении - церебральная симптоматика).

Больному при использовании препаратов инсулина всегда необходимо иметь при себе небольшое количество сахара, кусочек хлеба, которые, при наличии симптомов гипогликемии, необходимо быстро съесть. Если больной в коме, то следует вводить в вену глюкозу. Обычно бывает достаточно 20-40 мл 40% раствора. Можно также ввести 0, 5 мл адреналина под кожу или 1 мг глюкагона (в растворе) в мышцу.

В последнее время, во избежание этого осложнения, на Западе появились и внедрены в практику новые достижения в области техники и технологии инсулинотерапии. Это связано с созданием и использованием технических устройств, осуществляющих непрерывное введение инсулина с помощью аппарата закрытого типа, который регулирует скорость инфузии инсулина в соответствии с уровнем гликемии, либо способствует введению инсулина по заданной программе с помощью дозаторов или микронасосов. Внедрение этих технологий позволяет проводить интенсивную инсулинотерапию с приближением, в какой-то степени, уровня инсулина в течение суток к физиологическому. Это способствует достижению в короткое время компенсации сахарного диабета и поддержанию ее на стабильном уровне, нормализации других метаболических показателей.

Наиболее простым, доступным и безопасным способом осуществления интенсивной инсулинотерапии является введение инсулина в виде подкожных инъекций с помощью специальных устройств типа "шприц-ручка" ("Новопен" - Чехословакия, "Ново" - Дания и др.). С помощью этих аппаратов можно легко дозировать и проводить практически безболезненные инъекции. Благодаря автоматической регулировке пользоваться шприцом-ручкой очень просто даже для больных со сниженным зрением.

2. Аллергические реакции в виде зуда, гиперемии, болевых ощущений в месте введения; крапивница, лимфоаденопатия.

Аллергия может быть не только на инсулин, но и на протамин, так как последний также является белком. Поэтому лучше использовать препараты, не содержащие белка, например, инсулин ленте. При аллергии на бычий инсулин его заменяют на свиной, антигенные свойства которого менее выражены (так как этот инсулин отличается от человеческого на одну аминокислоту). В настоящее время в связи с этим осложнением инсулинотерапии созданы высокоочищенные препараты инсулина: монопиковые и монокомпонентные инсулины. Высокая чистота монокомпонентных препаратов обеспечивает снижение выработки антител к инсулину, и поэтому перевод больного на монокомпонентный инсулин способствует снижению концентрации в крови антител к инсулину, увеличению концентрации свободного инсулина, а значит, способствует снижению дозы инсулина.

Еще большими преимуществами обладает видоспецифический человеческий инсулин, полученный ДНК-рекомбинантным способом, то есть методом генной инженерии. Этот инсулин обладает еще меньшими антигенными свойствами, хотя полностью от этого не освобожден. Поэтому рекомбинантный монокомпонентный инсулин используется при аллергии на инсулин, при инсулинрезистентности, а также у больных с впервые выявленным сахарным диабетом, особенно у молодежи и детей.

3. Развитие резистентности к инсулину. Данный факт связывают с выработкой антител к инсулину. В этом случае дозу требуется повысить, а также использовать человеческий или свиной монокомпонентный инсулин.

4. Липодистрофия в месте инъекций. В этом случае следует изменить место введения препарата.

5. Снижение концентрации калия в крови, что необходимо регулировать при помощи диеты.

Несмотря на наличие в мире хорошо разработанных технологий получения высокоочищенных инсулинов (монокомпонентных и человеческих, полученных с помощью ДНК-рекомбинантной технологии), в нашей стране сложилась драматическая ситуация с отечественными инсулинами. После серьезного анализа их качества, включая и международную экспертизу, производство остановлено. В настоящее время идет модернизация технологий. Это вынужденная мера и образовавшийся дефицит компенсируется закупками за рубежом, в основном у фирм "Ново", "Плива", "Эли Лилли" и "Хёхст".

Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный]* (Insulin soluble *)

АТХ

A10AB03 Инсулин свиной

Фармакологическая группа

  • Инсулины

    • Состав и форма выпуска

    1 мл раствора для инъекций содержит 40 МЕ хроматографически чистого свиного инсулина; во флаконах по 10 мл, в коробке 5 шт.

    Характеристика

    Быстродействующий препарат инсулина короткого действия.

    Фармакологическое действие

    Фармакологическое воздействие - гипогликемическое.

    Устраняет дефицит эндогенного инсулина.

    Фармакодинамика

    Уменьшает уровень глюкозы в крови, увеличивет ее усвоение тканями, усиливает липогенез и гликогеногенез, синтез белка, уменьшает скорость продукции глюкозы печенью.

    Показания препарата Инсулин С

    Сахарный диабет I типа, диабетическая кома, сахарный диабет II типа при резистентности к пероральным гипогликемизирующим препаратам, интеркуррентных заболеваниях, операциях.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, гипогликемия; относительное — тяжелая аллергия немедленного типа на инсулин.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Не предлогается (надлежит применять человеческий инсулин).

    Побочные действия

    Гипогликемия, гипогликемическая прекома и кома, иммунологические перекрестные реакции с инсулином человека, липодистрофия (при длительном использовании), аллергические реакции.

    Взаимодействие

    Совместим с комб-инсулином С и депо-инсулином C.

    Способ применения и дозы

    П/к, в исключительных случаях — в/м, за 15 мин натощак. Начальная дозировка у взрослых составляет от 8 до 24 МЕ; у детей — менее 8 МЕ. При пониженной чувствительности к инсулину — большие дозировки. Разовая дозировка — не более 40 МЕ. При замене лекарства на человеческий инсулин требуется уменьшение дозировки. При диабетической коме и ацидозе препарат вводят, в основном, в/в.

    Условия хранения препарата Инсулин С

    В сухом, прохладном месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности препарата Инсулин С

    Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Инсулин (от лат. insula — островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин образуется из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна).

    Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными остатками В-цепи.

    Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в т.ч. и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека — свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными остатками.

    Историческая справка. В 1921 г. Фредерик Г. Бантинг и Чарльз Г. Бест, работая в лаборатории Джона Дж. Р. Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной железы экстракт (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который снижал уровень глюкозы в крови у собак с экспериментальным сахарным диабетом. В 1922 г. экстракт поджелудочной железы ввели первому пациенту — 14-летнему Леонарду Томпсону, больному диабетом, и тем самым спасли ему жизнь. В 1923 г. Джеймс Б. Коллип разработал методику очистки экстракта, выделяемого из поджелудочной железы, что в дальнейшем позволило получать из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, дающие воспроизводимые результаты. В 1923 г. Бантинг и Маклеод за открытие инсулина были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо получили инсулин в кристаллическом виде. В 1939 г. инсулин был впервые одобрен FDA (Food and Drug Administration). Фредерик Сэнгер полностью расшифровал аминокислотную последовательность инсулина (1949-1954 гг.) В 1958 г. Сэнгеру была присуждена Нобелевская премия за работы по расшифровке структуры белков, особенно инсулина. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA в 1982 г. Аналог инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро) был одобрен FDA в 1996 г.

    Механизм действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.

    У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7-12 ч.

    Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.

    Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани. Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.

    Эндогенный инсулин — важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный — специфическое сахаропонижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников — например из аминокислот, жирных кислот). Помимо гипогликемического, инсулин оказывает ряд других эффектов.

    Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.

    Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.

    Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «помутнение» сыворотки крови после приема богатой жирами пищи).

    В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при снижении — замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы Ca 2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.

    Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят п/к , в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение.

    Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др.

    Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12-16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.

    В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5-25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T 1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде.

    Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.

    Классификация. Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия.

    В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).

    Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека.

    Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

    Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия — имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

    Различают следующие группы:

    (гипогликемический эффект развивается через 10-20 мин после п/к введения, пик действия достигается в среднем через 1-3 ч, длительность действия составляет 3-5 ч):

    Инсулин лизпро (Хумалог);

    Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен);

    Инсулин глулизин (Апидра).

    Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30-60 мин; максимум действия через 2-4 ч; продолжительность действия до 6-8 ч):

    Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр);

    Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р);

    Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный] (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК).

    Препараты инсулина пролонгированного действия — включают в себя препараты средней продолжительности действия и препараты длительного действия.

    (начало через 1,5-2 ч; пик спустя 3-12 ч; продолжительность 8-12 ч):

    Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ);

    Инсулин-изофан [человеческий полусинтетический] (Биогулин Н, Хумодар Б);

    Инсулин-изофан [свиной монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан МС);

    Инсулин-цинк суспензия составная (Монотард МС).

    Инсулины длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч):

    Инсулин гларгин (Лантус);

    Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен).

    Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический эффект начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2-8 ч и продолжается до 18-20 ч):

    Инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар K25);

    Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3);

    Инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).

    Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.

    Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) — это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6-8,0). Они предназначены для подкожного, реже — внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T 1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4-8 ЕД 1-2 раза в день).

    Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.

    К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.

    Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

    Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.

    Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т.н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности.

    Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата.

    Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).

    При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного.

    Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.

    Применение при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.

    Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) — это нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском перинатальной смертности, частоты врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через 5-10 лет после родов. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии применяют инсулин.

    Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине может уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II-III триместрах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль содержания глюкозы в крови.

    Инсулин не проникает через плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят через плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого у него инсулина. С другой стороны, нежелательная диссоциация комплексов инсулин-антитело может привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или новорожденного. Показано, что переход с препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.

    Аналоги инсулина (как и другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии нет. В соответствии с общепризнанными рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск). Так, инсулин лизпро относится к классу B, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу C.

    Осложнения инсулинотерапии. Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности. Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).

    К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени связаны с активацией симпатической нервной системы (адренергическая симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с активацией парасимпатической системы — сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания в области губ и языка. При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20-40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным введением глюкагона.

    Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано с устранением глюкозурии, увеличением реальной калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При соблюдении принципов рационального питания этого побочного эффекта можно избежать.

    Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии , однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.

    Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.

    Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2-3 недели.

    Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.

    К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция, обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см.

    Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения.

    Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом. Многие ЛС могут вызывать гипо- или гипергликемию, либо изменять реакцию больного сахарным диабетом на лечение. Следует учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреномиметики увеличивают секрецию эндогенного инсулина и усиливают действие препарата. Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, салицилаты, ингибиторы МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), ингибиторы АПФ , бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические стероиды (особенно оксандролон, метандиенон) и андрогены (повышают чувствительность тканей к инсулину и увеличивают резистентность тканей к глюкагону, что и приводит к гипогликемии, особенно в случае инсулинорезистентности; может понадобиться снижение дозы инсулина), аналоги соматостатина, гуанетидин, дизопирамид, клофибрат, кетоконазол, препараты лития, мебендазол, пентамидин, пиридоксин, пропоксифен, фенилбутазон, флуоксетин, теофиллин, фенфлурамин, препараты лития, препараты кальция, тетрациклины. Хлорохин, хинидин, хинин снижают деградацию инсулина и могут повышать концентрацию инсулина в крови и увеличивать риск гипогликемии.

    Ингибиторы карбоангидразы (особенно ацетазоламид), стимулируя панкреатические β-клетки, способствуют высвобождению инсулина и повышают чувствительность рецепторов и тканей к инсулину; хотя одновременное использование этих ЛС с инсулином может повышать гипогликемическое действие, эффект может быть непредсказуемым.

    Целый ряд ЛС вызывают гипергликемию у здоровых людей и усугубляют течение заболевания у больных сахарным диабетом. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС , аспарагиназа, пероральные гормональные контрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные, этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н 2 -рецепторов, сульфинпиразон, трициклические антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК , диазоксид, морфин, фенитоин, соматотропин, тиреоидные гормоны, производные фенотиазина, никотин, этанол.

    Глюкокортикоиды и эпинефрин оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину. Так, длительный прием системных глюкокортикоидов может вызывать гипергликемию, вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), который может наблюдаться примерно у 14% пациентов, принимающих системные кортикостероиды в течение нескольких недель или при длительном применении топических кортикостероидов. Некоторые ЛС ингибируют секрецию инсулина непосредственно (фенитоин, клонидин, дилтиазем) либо за счет уменьшения запасов калия (диуретики). Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм инсулина.

    Наиболее значимо и часто влияют на действие инсулина бета-адреноблокаторы, пероральные гипогликемические средства, глюкокортикоиды, этанол, салицилаты.

    Этанол ингибирует глюконеогенез в печени. Этот эффект наблюдается у всех людей. В связи с этим следует иметь в виду, что злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии может привести к развитию тяжелого гипогликемического состояния. Небольшие количества алкоголя, принимаемого вместе с едой, обычно не вызывают проблем.

    Бета-адреноблокаторы могут ингибировать секрецию инсулина, изменять метаболизм углеводов и увеличивать периферическую резистентность к действию инсулина, что приводит к гипергликемии. Однако они могут также ингибировать действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз, что сопряжено с риском тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом. Более того, любой из бета-адреноблокаторов может маскировать адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня глюкозы в крови (в т.ч. тремор, сердцебиение), нарушая тем самым своевременное распознавание пациентом гипогликемии. Селективные бета 1 -адреноблокаторы (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол) проявляют эти эффекты в меньшей степени.

    НПВС и салицилаты в высоких дозах ингибируют синтез простагландина Е (который ингибирует секрецию эндогенного инсулина) и усиливают таким образом базальную секрецию инсулина, повышают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; гипогликемический эффект при одновременном применении может потребовать корректировки дозы НПВС или салицилатов и/или инсулина, особенно при длительном совместном использовании.

    В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в т.ч. полученных из поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Препаратами выбора для проведения инсулинотерапии являются генно-инженерные высокоочищенные человеческие инсулины, обладающие минимальной антигенностью (иммуногенной активностью), а также аналоги человеческого инсулина.

    Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах).

    Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении. Препараты инсулина для интраназального и перорального применения находятся на стадии разработки или проходят клинические испытания.

    Препараты

    Препаратов - 809 ; Торговых названий - 132 ; Действующих веществ - 22

    Действующее вещество Торговые названия
    Информация отсутствует