Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: подагра; Синдром Леша-Найхана. Нарушения обмена пуринов и пиримидинов I. Повышенное образование мочевой кислоты
Синдром Леша-Нихана встречается редко (1: 800000 новорожденных), наследование идет по сцепленному с полом рецессивному типу.
Болезнь начинает развиваться в грудном возрасте, проявляясь мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей (диагностический признак), несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.
Нарушение метаболизма металлов
Примером нарушения минерального обмена может служить расстройство обмена меди.
Болезнь Вильсона-Коновалова . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена.
Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функции печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, постепенно развивается цирроз. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повышением тонуса мышц.
Наследственные заболевания, вызванные нарушением развития органов и тканей.
Муковисцидоз . Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания 1:2500 новорожденных. Это одно из самых распространенных наследственных заболеваний. Муковисцидоз представляет собой множественные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застою слизи в органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике) и развитию воспалительных процессов.
Ахондроплазия . Тип наследования аутосомно-доминантный. Популяционная частота 1:100000. Ахондроплазия-одна из наследственных болезней костной системы. Она обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани чаще всего в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, результатом чего является резкое недоразвитие костей в длину. Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120-130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица.
Миодистрофия Дюшенна (МД) - тяжелое наследственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцепленное с полом, рецессивное.
Заболевание начинается в возрасте 3-5 лет, начало заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса в икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10-11-летнего возраста. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продолжительность жизни больных 20-35 лет. Смерть обычно наступает от легочной инфекции или сердечной недостаточности из-за миокардиодистрофии.
Наряду с другими заболеваниями, нарушение пуринового обмена также является важным заболеванием, лечению которого нужно предавать особое значение. В первую очередь – это нарушение обмена полезных веществ в организме и обмена белков, что в свою очередь может выражаться в нескольких заболеваниях, таких как: почечная недостаточность, нефропатия, подагра. В большинстве случаев, нарушение пуринового обмена – это детское заболевание, но очень часто оно может быть и у взрослых людей.
Симптомы заболевания.
Симптомы заболевания очень схожи, что и при нарушении метаболизма (обмена полезных веществ в организме и их усваивание) – метаболической миопатии. Характеризуется заболевание повышенным уровнем креатининкиназы (в большинстве случаев). Другие, неспецифические симптомы болезни можно определить с помощью электромиографического исследования.
У больных, которые имеют нарушение пуринового обмена, вырабатывание аммиака очень низкое, также снижается работоспособность и аппетит. Больные чувствуют себя вяло, иногда развивается очень большая слабость в теле. Дети, которые долго страдают нарушениями такого обмена веществ, очень часто остаются психически неразвитыми и имеют склонность к заболеванию аутизмом. В редких случаях у детей (а иногда и у взрослых) проявляются припадки, судороги, а также очень притормаживает психомоторное развитие индивида.
Проведение диагностики не может дать стопроцентный результат определения правильности болезни, так как она имеет достаточно много схожих показателей с другими расстройствами в гомеостазе организма, но в общих чертах и при длительном наблюдении за анализами больного можно определить нарушение пуринового обмена веществ. Диагноз базируется, в первую очередь, на полном отсутствии показателей работы фермента в почках, печени и мышцах скелета. С помощью ряда анализов частичную недостаточность можно определить и в фибробластах и лимфоцитах. Специфического лечения, которое было бы сфокусировано на достижения результатов в лечении дисфункции этих ферментов, еще не разработано и можно полагаться только на общепринятую комплексную методику.
Обмен пуриновых оснований
Оптимальный уровень синтеза белка и произведения новых – основа правильного, систематического обмена пуриновых оснований, так как именно они являются важнейшей слагаемой правильного функционирования организма и способствуют выделению достаточного количества ферментов. Правильный обмен пуриновых оснований будет обеспечивать стабильность в метаболизме и балансе энергии, которая выделяется при обмене полезными веществами.
Следует тщательно следить за обменом веществ в организме, так как это будет влиять не только на избыточный вес (как считает много людей, которые наслышаны о причинах избыточного веса), но и непосредственно на правильное развитие всех тканей организма. Недостаток, либо замедление процесса обмена важных веществ будет способствовать замедлению развития тканей. Синтез пуриновых кислот – главный катализатор всех процессов деления в тканях человека, так как это белковые образования, которые курируются именно полезными слагаемыми, которые доставляются в ткань благодаря этим процессам. Еще одним симптомом, который можно обнаружить при диагностике нарушения обмена, является повышенное соотношение продуктов метаболизма в мочевой кислоте, в которой они накапливаются в процессе распада пуриновых нуклеотидов.
Нарушение пуринового обмена, симптомы и лечение пуринового обмена в организме, диагностика ПО – это действия, которые должны проводиться систематически, особенно у детей и юношей, у которых заболевание проявляется чаще всего.
Откуда же берутся эти пуриновые основания?
Пуриновые основания попадают в организм непосредственно с пищей, либо могут синтезироваться в самих клетках. Процесс синтеза пуриновых оснований – довольно сложный, многоэтапный процесс, который в большей мере проходит в печеночной ткани. Синтез пуриновых оснований может проводиться разнообразными способами, при которых аденин в составе нуклеотидов и обычный, свободный аденин распадаются, превращаются в другие компоненты, которые далее превращаются в ксатин и, как следствие, превращаются далее в мочевую кислоту. У приматов и человека именно этот продукт является конечным продуктом процесса синтеза пуриновых оснований и, являясь ненужным организму, выводится из него с мочой.
Нарушение пуриновых оснований и их синтеза приводит к образованию мочевой кислоты больше положенной нормы и ее накопление в виде уратов. Как следствие, мочевая кислота слабо абсорбируется и попадает в кровь, превышая допустимую, принятую норму в 360-415 мкмоль/л. Это состояние организма, а также количество допустимых веществ может изменяться в зависимости от возраста человека, его общего веса, пола, правильности функционирования почек и потребления алкоголя.
При прогрессировании этого заболевания может возникать гиперурикемия – повышенное количество уратов в плазме крови. Если это заболевание не лечить, то вскоре существует возможность заболевания подагрой. Это разновидность нарушения пуринового обмена в организме, которое сопровождается нарушением обмена жиров. Как следствие этого – избыточный вес, атеросклероз и возможное развитие ишемической болезни сердца, высокое давление.
Лечение заболевания.
Нарушение обмена (лечение которого описывается ниже) подразумевает комплексное лечение, которое базируется в первую очередь на строгих диетах, содержащих в своем составе продукты с пониженным количеством пуриновых оснований (мясо, овощи), но также можно использовать и медикаментозные способы лечения:
- Сбалансированность и стабилизация пуринового обмена путем витаминизации.
- Установление ацидоза метаболического и регуляция кислотной среды мочи.
- Контроль и стабилизация АД пациента на протяжении суток.
- Установление и поддержание нормы гиперлипидемии.
- Комплексное лечение возможных осложнений пуринового обмена в организме (лечение пиелонефрита)
Лечение ПО в организме можно проводить как в стационаре, так и самостоятельно после консультации с врачом.
Пурины и пиримидины могут быть синтезированы de novo или переработаны в реутилизационном пути нормального катаболизма. Конечным продуктом полного катаболизма пуринов является мочевая кислота; при катаболизме пиримидинов образуются промежуточные соединения цикла лимонной кислоты.
Расстройства реутилизации пуринов
Синдром Леша - Нихана. HPRT-дефицит приводит к нарушению пути реутилизации гипоксантина и гуанина. Вместо этого пурины деградируют до мочевой кислоты. Кроме того, уменьшение инозитол монофосфата и гуанозил монофосфата приводит к усилению конверсии 5-фосфорибозил-1-пи-рофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозиламин, что еще больше усиливает перепроизводство мочевой кислоты. Гиперурикемия предрасполагает к развитию подагры и ее осложнений. Пациенты также имеют ряд когнитивных и поведенческих нарушений, этиология которых неясна; считается, что они не связаны с мочевой кислотой.
Заболевание обычно проявляется в возрасте 3-12 мес с появлением оранжевых песчинок (ксантин)в моче;оно прогрессирует до поражения ЦНС с умственной отсталостью, спастическим церебральным параличом, непроизвольными движениями и самокалечащим поведением (в частности, укусами). Позже хроническая гиперурикемия вызывает симптомы подагры (например, мочекаменную болезнь, нефропатию, подагрический артрит, тофусы).
Диагноз предполагают при сочетании ди-стонии, умственной отсталости и членовредительства. Уровни мочевой кислоты в сыворотке обычно повышены, но обычно проводят подтверждение с использованием HPRT-ферментного анализа.
Способы лечения нарушений функций ЦНС неизвестны; ведение поддерживающее. Самокалечение может потребовать принятия физических мер, удаления зубов, а иногда и лекарственной терапии; применялись различные препараты. Гиперурикемию лечат с применением диеты с низкими дозами пуринов (например, избегая мясные продукты, бобы, сардины) и аллопуринола, ингибитора ксантин оксидазы (последний фермент пути катаболизма пуринов). Аллопуринол предотвращает превращение накопления гипоксантина в мочевую кислоту, потому что гипоксантин хорошо растворим, он выделяется.
Дефицит аденин фосфорибозилтранс-феразы. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к неспособности реутилизировать аденин для синтеза пуринов. Накопленный аденин окисляется до 2,8-дигидроксиаденина, который осаждается в мочевыводящих путях, что приводит к возникновению таких же проблем, что и при вызванной мочевой кислотой нефропатии (например, почечных колик, частых инфекций, и если диагноз установлен поздно, почечной недостаточности). Болезнь может возникнуть в любом возрасте.
Диагностику проводят путем выявления повышенного уровня 2,8-дигидроксиаденина, 8-гидроксиаденина и аденина в моче; диагноз подтверждают по данным ферментного анализа; содержание в сыворотке мочевой кислоты в норме.
Лечение состоит в диетическим ограничении пуринов, приеме большого количества жидкости и предотвращении подщелачивания мочи. Аллопуринол может предотвратить окисление аденина; трансплантация почки может быть необходима при терминальной стадии почечной болезни.
Нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов
Повышенная активность фосфорибо-зилпирофосфат синтетазы . Это Х-сцепленное рецессивное заболевание, вызывающее перепроизводство пуринов. Избыточные пурины деградируют, что приводит к развитию гиперурикемии и подагры, а также неврологическим аномалиям и нарушению развития.
Диагноз ставят на основании исследования фермента эритроцитов и в культуре фибробластов кожи.
Лечение состоит в применении аллопуринола и диеты с низким содержанием пуринов.
Дефицит аденилсукциназы. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее глубокую умственную отсталость, аутичное поведение и судороги.
Диагноз ставят на основании выявления повышенного уровня сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозида и сукциниладенозина в спинномозговой жидкости и моче.
Эффективного лечения не существует.
Расстройства катаболизма пуринов
Дефицит миоаденилат деаминазы (или дефицит мышечной аденозин монофосфат дезаминазы) . Фермент миоаденилат дезаминаза преобразует АМФ в инозин и аммиак. Дефицит может быть бессимптомным или вызывать миалгию или спазмы, индуцированные физической нагрузкой; экспрессия варьируется, поскольку, несмотря на высокую частоту мутантного аллеля (10-14%), частота мышечного фенотипа довольно низка у гомозиготных пациентов по этому аллелю. При нагрузке у пациентов с симптомами заболевания не накапливается аммиак или инозинмонофосфат, как это происходит у здоровых людей; так диагностируется это расстройство.
Лечение состоит в подборе нагрузки при необходимости.
Дефицит аденозиндезаминазы . Аде-нозиндезаминаза преобразует аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, которые затем разрушаются и выводятся из организма. Дефицит фермента (из-за одной из >60 известных мутаций) приводит к накоплению аденозина, превращаемого в его рибонуклеотидные и дезоксирибонуклеотидные (дАТФ) формы клеточными киназами. Увеличение содержания дАТФ приводит к ингибированию рибонуклеотидредуктазы и недопроизводству других дезоксирибонукле-отидов. Как результат, снижается репликация ДНК. Иммунные клетки особенно чувствительны к этим дефектам; дефицит аденозин дезаминазы вызывает одну форму тяжелого комбинированного иммунодефицита.
Диагноз ставят на основании низкой активности ферментов эритроцитов и лейкоцитов.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
. Это редкий аутосомно-рецессивный дефицит, характеризующийся иммунодефицитом с тяжелым нарушением функций
Т-клеток и часто с неврологическими симптомами. Проявления включают лимфопению, недостаточность тимуса, рецидивирующие инфекции и гипоурикемию. У многих пациентов выявляют задержку развития, атаксию или спастичность.
Дефицит ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Его недостаток вызывает накопление ксантина, который может выпадать в осадок в моче, вызывая образование симптоматических камней с гематурией, колики при мочеиспускани и инфекции мочевого тракта.
Лечение состоит в приеме большого количества жидкости для минимизации вероятности образования камней и применении аллопуринола у некоторых пациентов.
Нарушения метаболизма пиримидинов
Дефицит уридин монофосфат синтезы. Уридин монофосфат является ферментом, катализирующим реакции оротат фосфорибозилтрансферазы и оротидин-5-монофосфат декарбоксилазы. При наличии дефицита происходит накопление оротовой кислоты, вызывая клинические проявления мегалобластной анемии, оротовую кристаллурию и нефропатию, пороки сердца, косоглазие и рецидивирующие инфекции.
Диагноз ставят на основании анализа ферментов в различных тканях.
Лечение состоит в пероральном приеме уридина.
Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.
ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ
Амелина Светлана Сергеевна - профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории
Дегтерева Елена Валентиновна - ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории
Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна
Большой интерес представляет исследование генетических основ широко распространенного обменного заболевания, возникающего в результате нарушения метаболизма уратов, - подагры. Известно, что подагра часто сочетается с эссенциальной гипертонией, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и атеросклерозом. Это дает основания для споров между сторонниками полигенного и мономерного наследования этой патологии.
Предполагаются 4 возможных механизма возникновения подагры: 1) повышенное поступление пуринов с пищей; 2) повышение их эндогенного образования; 3) дефект выделения с мочой; 4) дефект экстраренального (через кожу, кишечник) выделения пуринов. McKusick (1968) считает, что, хотя на возникновение подагры влияют многие генетические и средовые факторы и хотя уровень мочевой кислоты сыворотки крови определяется как генетическими, так и негенетическими влияниями, классическая семейная подагра является мономерно наследуемым доминантным заболеванием. Очевидно, в повышении уровня мочевой кислоты имеет значение как повышенная скорость ее синтеза, так и сниженная скорость выведения ее почками. В некоторых семьях с обоими больными родителями дети заболевают необычно рано и тяжело, что, вероятно, обусловлено их гомозиготностыо по мутантному гену. В то же время ряд авторов разделяют точку зрения о полигеином наследовании подагры.
Существует также представление, что подагра является высокогетерогенной категорией заболеваний, представляющих собой большой биохимический интерес.
Kelley с сотр. (1971), а также ряд других исследователей, нашли, что у некоторых больных подагры имеет место частичная недостаточность фермента пуринового обмена, необходимого для превращения гипоксантина и гуанина в нуклеотиды, гипоксантин-гуанил-фосфорибозил-трансферазы. Этот фермент отличается у больных и гетерозиготных носителей мутантного гена повышенной степенью устойчивости к нагреванию. Это свидетельствует об изменении физических свойств фермента и, следовательно, о структурных изменениях, снижающих энзиматическую активность. Интересно, что недостаточность этого же фермента выявляется при синдроме Lesch - Nyhan, наследуемом рецессивно, сцеплению с Х-хромосомой. У детей с этой патологией наблюдается умственное недоразвитие, спазмирование мышц, насильственное самоповреждение, повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Последнее обстоятельство является причиной образования мочекислых камней с последующим развитием почечной недостаточности.
Нередко у больных развиваются симптомы подагры. Отсюда второе название заболевания; первичная подагра. В эритроцитах и фибробластах больных выявляется резкая недостаточность гипоксантин-фосфорибозил-трансферазы.
Описана повышенная концентрация оксипуринов (гипоксантин и ксантин) в цереброспинальной жидкости больных, что позволяет предполагать повышенный синтез пуринов в мозгу. В связи с этим допускают возможную роль высокой концентрации оксипуринов в цереброспинальной жидкости в развитии неврологического синдрома.
Кроме подагры, к числу наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов относятся ксантинурия, оротовая ацидурия и Р-аминоизомасляная ацидурия.
Ксантинурия
Первичным биохимическим дефектом является недостаточность ксантиноксидазы.
Патогенез заболевания связан с блокадой окисления ксантина в мочевую кислоту. Поэтому у больных ксантин, а не мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена. В случаях ксантинурии с повышенным выделением мочевой кислоты, по- видимому, имеет место другой метаболический дефект.
Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем.
Имеющийся метаболический дефект приводит к образованию ксантиновых мочевых камней и обусловливает типичную клиническую картину почечнокаменной болезни. В моче больных содержится большое количество ксантина при одновременно резком снижении содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче. Однако в некоторых случаях ксантинурии у больных выделяется одновременно большое количество мочевой кислоты. Ксантиновые камни редко выявляются рентгенологически. Поэтому диагноз ксантинурии ставится на основании симптомов почечнокаменной болезни в сочетании с повышенным содержанием ксантина в моче.
Для лечения применяется диета с ограниченным содержанием пуринов (ограничение мясных продуктов), прием больших количеств жидкости и веществ, ощелачивающих мочу.
Оротовая ацидурия
В основе заболевания лежит недостаточность пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты (соответственно 1,5 и 22% от нормы).
Недостаточность указанных ферментов блокирует превращение оротовой кислоты в уридиловую и цитидиловую кислоты, представляющие собой этапы синтеза пиримидинового кольца. Отсутствие в организме указанных кислот, тормозящих по типу обратной связи синтез оротовой кислоты, обусловливает ее избыточный синтез.
Описан случай заболевания у пятимесячного мальчика, родители которого состояли в кровном родстве. Заболевание проявилось клинической картиной тяжелой мегалобластической анемии, сопровождавшейся выделением с мочой большого количества кристаллов оротовой кислоты. У родителей, брата и сестры больного было обнаружено снижение активности пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты.
У описанного больного диагноз был поставлен на основании обнаружения кристаллов оротовой кислоты в моче.
Улучшения состояния больного удалось добиться с помощью применения гормонов коры надпочечников. Полное излечение наступило в результате приема уридиловой и цитидиловой кислот, которые, видимо, по типу отрицательной обратной связи затормозили избыточный синтез оротовой кислоты (А. Хорст, 1967).
Отмечается высокая частота гетерозиготности по оротовой ацидурии в населении.
1-аминоизомасляная ацидурия
Первичный биохимический дефект, обусловливающий развитие этого заболевания, неизвестен.
В отношении патогенеза (1-аминоизомасляной ацидурии предполагают, что повышенное ее выделение может быть обусловлено усиленным распадом ДНК, так как предшественниками 3-аминоизомасляной кислоты являются тимин и валин.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.
Какая-либо явная клиническая патология при этом метаболическом дефекте отсутствует. Некоторые лица ежедневно выделяют с мочой 200-300 мг аминоизомасляной кислоты. Процент лиц-выделителей р-аминбизомасляной кислоты довольно высок (10% белого населения США, 30% негров, 40% китайцев и японцев).
Нажав на кнопку "Скачать архив", вы скачаете нужный вам файл совершенно бесплатно.
Перед скачиванием данного файла вспомните о тех хороших рефератах, контрольных, курсовых, дипломных работах, статьях и других документах, которые лежат невостребованными в вашем компьютере. Это ваш труд, он должен участвовать в развитии общества и приносить пользу людям. Найдите эти работы и отправьте в базу знаний.
Мы и все студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будем вам очень благодарны.
Чтобы скачать архив с документом, в поле, расположенное ниже, впишите пятизначное число и нажмите кнопку "Скачать архив"
Подобные документы
Сущность понятия "наследственные заболевания". Многогенные, хромосомные, полигенные наследственные болезни. Группы хромосомных болезней: аномалии числа хромосом, нарушения структуры. Синдром Дауна, Пату. Генетические болезни соматических клеток.
презентация , добавлен 06.04.2011
Общая характеристика генных болезней, возникающих в результате повреждения ДНК или мутаций на генном уровне. Виды мутаций: геномные, хромосомные, генные. Генетические, клинические, патогенетические разновидности генных болезней. Патогенез болезни.
реферат , добавлен 25.03.2012
Наследственные нарушения метаболизма: биохимическая классификация. Органические ацидурии и аминоацидопатии. Митохондриальные и пероксисомные заболевания, нарушения В-окисления жирных кислот. Лизосомные болезни накопления, нарушения гликозилирования.
презентация , добавлен 24.12.2015
Генные болезни, связанные с мутациями отдельных генов за счет преобразований химической структуры ДНК. Причины возникновения, патогенез болезней обмена веществ. Протекание и этиология заболеваний, сцепленных с полом. Врожденные заболевания у детей.
презентация , добавлен 14.03.2013
Классификация и дифференциация наследственных заболеваний. Генные и хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические карты человека, лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней. Описание основных болезней.
презентация , добавлен 16.11.2011
Патологическая наследственность. Передача наследственных признаков. Хромосомные болезни. Наследственные болезни обмена веществ, нарушения иммунитета, с преимущественным поражением эндокринной системы, функций почек, нервной системы, крови. Профилактика.
реферат , добавлен 03.09.2008
Классификация и клинические проявления нарушений обмена веществ. Наследственные нарушения обмена веществ. Распространенность наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом. Клиническая характеристика врожденных дефектов метаболизма.