Внутренняя активность фармакология. В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов. Фетотоксическое действие - это
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия лекарственных веществ.
^ 2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными - благодаря этим эффектам лекарственное вещество используют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).
Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимущественно действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические средства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).
Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Nа + ,К + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента), или блокируя поступление Са 2+ в гладкомышечные клетки (бло-каторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолити-ки). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.
Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».
К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:
рецепторы;
ионные каналы;
ферменты;
транспортные системы.
А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами
Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном, это белковые молекулы - липопротеины, гли-копротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, которая приводит к определенному фармакологическому эффекту. Рецепторы являются мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными веществами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (веществами, имеющими определенную химическую структуру), т.е. обладают свойством избирательности, поэтому их называют специфическими рецепторами.
Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные рецепторы) или внутри клетки - в цитоплазме или в ядре (внутриклеточные рецепторы).
В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами).
Известны 4 вида рецепторов, первые три из которых являются мембранными рецепторами:
^ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторы-ферменты, или каталитические рецепторы. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относятся рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (когда на эти рецепторы действует атриальный натрийуретический фактор, происходит активация гуанилатцикла-зы и в клетках повышается уровень цГМФ).
^ Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.
ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы открываются и ионы С1~ поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.
^
3) Рецепторы, взаимодействующие с
G
-белками.
Эти рецепторы взаимодейству
ют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так на
зываемые G-белки - ГТФ (СТР)-связывающие белки. При действии вещества на
рецептор а-субъединица G-белка связывается с ГТФ. При этом комплекс G-бе-
лок-ГТФ вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как
правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок
может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов
или несколькими ионными каналами. Результатом такого взаимодействия явля
ется усиление (амплификация) эффекта.
Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфоли-пазой С.
Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависи-мую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G s -белки, стимулирующие адени-латциклазу и G-белки, ингибирующие аденилатциклазу. Примером рецепторов, взаимодействующих с G s -белками, являются β 1 -адренорецепторы (опосредуют влияние симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих с Gj-белками - М 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы на мембране кардиомиоцитов.
При стимуляции β 1 -адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается уровень цАМФ в кардиомиоцитах - в результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов, через которые ионы Са 2+ поступают в клетку. При этом поступление Са 2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Противоположные внутриклеточные эффекты возникают при стимуляции М 2 -холинорецепто-ров кардиомиоцитов (уменьшение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений).
С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки (активируют этот фермент). Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются α1-адренорецепто-ры гладкомышечных клеток сосудов (опосредуют влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, который взаимодействует с Са 2+ -каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са 2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са 2+ -кальмодулин, который активирует ки-назу легких цепей миозина (этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина). В результате облегчается взаимодействие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.
Кроме М-холинорецепторов и адренорецепторов к рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы и др.
^
4) Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК,
являются внутриклеточными
рецепторами. Эти рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или
Ядерные белки. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества: стероидные гормоны, витамины А и D. В результате взаимодействия веществ с внутриклеточными рецепторами изменяется (увеличивается или уменьшается) синтез многих функционально активных белков.
^ Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете
Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образование комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.
Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с а-адреноре-цепторами).
Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).
Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.
Ван-дер-ваальсовы связи- наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.
Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.
Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.
Аффинитет (от лат. afflnis - родственный) определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество-рецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является константа диссоциации (K d).
Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше K d , тем выше аффинитет. Например, если К, вещества А = 10 -3 М, a K d вещества В = 10 -10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.
^ В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов
Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.
В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.
Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.
Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как
Агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.
^ Другие «мишени» для лекарственных веществ
Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.
Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потенциал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na + , Ca 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором (см. раздел «Рецепторы»), эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.
Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na + -Ka-налы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмичес-кие средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилепти-ческие средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na + -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Б локаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na + и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.
Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокато-ры Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрику-лярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы Са 2+ -каналов препятствуют вхождению ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).
Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы по-тенциалозависимых К + -каналов.
Активаторы К + -каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в качестве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К + -каналов и выходу ионов К + из клетки - это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.
Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К + -каналы (амио-дарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.
АТФ-зависимые К + -каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блока-
Да приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.
Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное деза-минирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е 2 и про-стациклина, обладающих провосп^лительным действием. Ингибиторы ацетилхо-линэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхо-лина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.
Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через преси-наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + , K + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na + H3 клетки в обмен на К + .
Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).
Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С помощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.
^ 2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.
Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтив-ном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улулшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.
Прямое (первичное) действие лекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник и другие органы возникает при непосредственном воздействии его на клетки этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардио-тонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного действия на кардиомиоциты. В то же время вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначается как косвенное (вторичное) действие.
Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликози-дов - антиаритмическое.
Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявления побочного действия. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу 5). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушать слух. Отрицательное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного вещества и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.
Избирательное действие лекарственного вещества направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.
Центральное действие возникает вследствие прямого влияния лекарственного вещества на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза и некоторых других центральное действие является основным. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигис-таминные (противоаллергические) средства вследствие их центрального действия вызывают сонливость.
Периферическое действие обусловлено влиянием лекарственных веществ на периферический отдел нервной системы или непосредственным действием на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты перифери-
Ческого действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты чаще всего являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин (аминазин) расширяет сосуды и вызывает снижение артериального давления (нежелательное действие), блокируя периферические α-адреноре-цепторы.
Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением.
Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается только после образования новых клеток.
Глава 3.
^ ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
К факторам, влияющим на действие лекарственных средств, относят свойства вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарственных веществ), лекарственную форму и особенности ее технологии, с о с т о я н и е организма него индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначения и условия применения лекарственных веществ (повторное введение, комбинированное применение, время суток, состояние внешней среды: время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обстановка и т.д.).
^ 3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарственных веществ.
Химическая структура лекарственных веществ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре (вещества одной химической группы, например бензодиазепины, барбитураты, дигидропиридины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется их химическим строением, наличием функционально активных групп, пространственной ориентацией и размером молекул. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплемен-
Тарно. Примером влияния комплементарности на действие лекарственных веществ является различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными отображениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза активнее атропина, который представляет смесь активного L- и малоактивного D-изо-меров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ.
К настоящему времени накоплено достаточно сведений о зависимости действия лекарственных веществ от их химической структуры. Зная эту зависимость, можно синтезировать лекарственные вещества с определенными фармакологическими свойствами.
Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависит также от их физико-химические свойств: липофильности, гидрофильности, полярности, степени ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на ЦНС.
Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.
Доза (от греч. dosis
- порция) - количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м 2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м 2). Это позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).
^ Рис. 3.1. Кривые доза-эффект.
А) Градуальная зависимость. Б) Полулогарифмическая зависимость. ED
50
- доза, вызывающая полумаксимальный эффект; Е
тах
- величина максимального эффекта.
При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Е тах). Поэтому при арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). При логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (см. рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности
вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, которая вызывает 50%-й (полумаксимальный) эффект и обозначают ее как ЭД 50 (ED 50). Такие дозы лекарственных веществ используют для сравнения их активности. Чем меньше величина ЭД 50 , тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД 50 вещества В, следовательно, вещество А в
10 раз активнее вещества В). Кроме активности лекарственные вещества сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е тах). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества В, следовательно, вещество А в 2 раза эффективнее вещества В.
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы.
Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарственного вещества на один прием - разовую дозу (pro dosi ), и дозу, которую больной должен принять за сутки - суточную дозу (pro die ). Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз (например, разовая доза диклофенака-натрия составляет 0,025-0,05 г).
Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы.
При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда применение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.
Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются токсическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются летальными (от лат. Шит - смерть).
Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.
^ Лекарственные формы. При включении лекарственного вещества в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость всасывания, а следовательно на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы длительного действия с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ. В лекарственную форму включаются не только формообразующие вещества, но и различные добавки, уменьшающие неприятный вкус,
Местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические технологии используются для создания более оптимальных условий применения лекарственных веществ.
Изучением влияния физико-химических свойств лекарственных веществ, лекарственных форм и процессов их получения на фармакокинетику и фармакоди-намику лекарственных веществ занимается биофармация.
^ 3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА
К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.
Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных веществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкоголь-дегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарственных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать такого действия у мужчин.
Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрастом, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: новорожденных и людей старше 60 лет.
Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перинатальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизиру-ющих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что усиливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожденные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и силь-
Нодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводятся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.
В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ - до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.
Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного вещества также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.
Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных веществ.
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выводятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлиминации (t ]/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности - 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.
Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.
Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реактивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реагирует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в эксперименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление,
Изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило название патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экспериментальной и клинической фармакотерапии.
Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.
Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.
Генетические факторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые определяются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - ф а р м а -когенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные различия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболи-зирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и функции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При эн-зимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что может привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, при-махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образует-ся"^инон, который вызывает гемолиз эритроцитов.
^ 3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
На действие лекарственных веществ оказывают влияние как повторность введения, так и комбинированное (совместное, одновременное) применение лекарственных веществ.
^ А. Повторное применение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изменению фармакологического эффекта.
Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.
Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.
Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инак-тивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные вещества, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.
Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.
Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизированный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фарма-кокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыкания для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличение дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыкание, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (например, рецептором или ферментом)
Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phytaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов но-радреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем артериального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.
Другим частным случаем привыкания является митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.
При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.
Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.
Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia - воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты - LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). , у Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.
Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикоманией.
Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.
^ Б. Комбинированное применение
и взаимодействие лекарственных веществ
При комбинированном применении лекарственных веществ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).
Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдель-
Ности. Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.
Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лекарственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, такое действие определяют как суммирование, или аддитивное действие.
Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.
Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов отдельных веществ. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрации наркозных средств.
Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежелательных побочных эффектов уменьшается.
Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении.
Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств.
Различают следующие виды антагонизма.
Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.
Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурентную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в цепочке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат - конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках (см. соответствующие разделы).
Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на глад-комышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).
Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ - адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.
Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протами-на.сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.
При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости наступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. ){ Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.
Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.
Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейро-токсического действия изониазида дополнительно назначают витамин В 6 ; для предупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лечении салуретиками - калия хлорид.
Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекарственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эффекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочетания лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств).
Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:
фармацевтическое взаимодействие;
фармакологическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, называется фармацевтической несовместимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое взаимодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В результате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.
^ Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.
Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинети-ческий и фармакодинамический.
А) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого - конечный фармакологический эффект.
Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:
Изменение рН среды «
Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по меха
низму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизи-
рованные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества
являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их иониза
ции зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно
изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, ан-
тацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасыва
ние слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.
Образование трудновсасывающихся комплексов
Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь ак
тивированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са 2+ , Mg 2+ , Al 3+
образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудно
всасываются из ЖКТ.
Изменение перистальтики ЖКТ
Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина,
Кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.
Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови
Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с белком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличивается и его гипогликемический эффект усиливается.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма
Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальны-ми ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарственных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, цимети-дин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, тео-филлин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксанти-ноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое действие последнего на систему кроветворения резко возрастает.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма
Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов - почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрациклина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.
Б)Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще всего такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонис-тов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, бло-каторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно).
Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомимети-ка эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.
К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, на-
Пример, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС.
К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект.
Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:
принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин;
заменить один из лекарственных препаратов на другой;
изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями);
отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют негативных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов).
Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время) - относительно новое направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.
Биологические ритмы - это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.
Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos - средний, и первой буквы слова ритм) - это среднесуточный уровень ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).
Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные - 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.
Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).
В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.
Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.
Хронестезия - это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток.
П оказатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма
Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)
Показатели | Акрофаза (время Максимальных значений, ч) |
Температура (t) | 16-18 |
Пульс (pis) | 15-16 |
Частота дыхания | 13-15 |
АД (систолическое) | 15-18 |
Эритроциты крови | 11-12 |
Лейкоциты | 21-23 |
Т-лимфоциты | 0-1 |
В-лимфоциты | 4-5 |
Гормоны плазмы крови: | |
Кортизол | 8-11 |
17-гидроксикортикостерон | 8-11 |
цАМФ | 8-11 |
Ренин | 18 |
Тестостерон | 8-9 |
Тироксин | 14-15 |
Общий белок крови | 17-9 |
Фибриноген | 18 |
Билирубин | 10 |
Трансаминаза | 8-9 |
Холестерин | 18 |
Азот мочевины | 22-23 |
Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы
суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.
Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.
Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в течение суток приведены в таблице 3.2.
Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)
Препарат | Время введения, ч | Показатели исследования | Суточные изменения фармако-кинетических параметров |
Ацетилсалициловая (1,5 г однократно) | 6 10 18 20 | Концентрация в плазме крови | Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кривой наибольшие в 6 ч утра, наименьшие - в 23 ч |
Индометацин (100 мг однократно) | 7; 11 15; 19 | Концентрация в плазме крови | Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч |
Теофиллин (4 мг/кг многократно) | 7 | Концентрация в плазме крови и в слюне | Высокий пик концентрации в 7 ч |
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан - 80 мг однократно) | 2 8 | Концентрация в плазме крови | Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кривой меньше после введения препарата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи |
Эритромицин (250 мг х 4) | 2 | Концентрация в плазме крови | Пик концентрации наибольший ~ в 11ч 30 мин, S -в 12 ч max |
Цисплатин (60 мг/м 2 в/в) | 6 | Экскреция с мочой и креатин мочи | Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кривой наибольшие в 6 ч, нефротоксичность минимальна в 18 ч |
Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например - по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.
Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении побочных эффектов.
На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей-
Ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость - в 10 ч утра.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биоженьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Фармакодинамика – фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.
Фармакологические эффекты лекарственного вещества – изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности, устранение страха и напряжённости и т. п.).
Каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определённые эффекты лекарственного вещества, которые определяют как основные эффекты. Остальные (неиспользуемые, нежелательные) фармакологические эффекты называют побочными .
Механизмы действия лекарственных веществ – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты, очень разнообразны. К основным вариантам механизмов действия относятся действия на:
– специфические рецепторы;
– ферменты;
– ионные каналы;
– транспортные системы.
Большинство лекарственных веществ действуют на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами, взаимодействие с которыми дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.
Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные), и внутриклеточные рецепторы (цитоплазматические, ядерные).
Мембранные рецепторы (рецепторы цитоплазматической мембраны) делят на:
– рецепторы, непосредственно сопряжённые с ионными каналами;
– рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
– рецепторы, взаимодействующие с G-белками.
К рецепторам, непосредственно сопряженным с ионными каналами , относятся, в частности, Ν-холинорецепторы и ГАМК А -рецепторы.
При стимуляции Ν-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются непосредственно сопряжённые с ними натриевые каналы. Стимуляция Ν-холинорецепторов ведёт к открытию Na + -каналов, входу ионов Na + в клетку, деполяризации клеточной мембраны и возбудительному эффекту.
ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМК А -рецепторов ведёт к открытию Сl – -каналов, входу ионов Сl – , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.
К рецепторам, которые непосредственно сопряжены с ферментами , относятся, в частности, рецепторы инсулина, непосредственно сопряженные с тирозинкиназой.
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками – М-холинорецепторы (мускариночувстви- тельные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.
G-белки, то есть ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором α-субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные каналы.
Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс α-субъединицы G-белка с ГТФ действует на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных каналов.
Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1 - адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются β 1 -адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются Са 2+ -каналы.
Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла ускоряет четвертую фазу потенциала действия, увеличивается частота генерируемых импульсов – сокращения сердца учащаются.
Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведёт к увеличению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).
Рис. 10. Механизм учащения и усиления сокращений сердца при стимуляции β 1 -адренорецепторов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; СА – синоатриальный узел; ТТМ – тропонин-тропомиозин.
При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждаются М 2 -холинорецепторы, и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается – сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).
Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G s -белки (stimulate), а угнетающие – G i -белки (inhibit) (рис. 11).
Рис. 11. Механизм изменений частоты и силы сокращений сердца при стимуляции симпатической и парасимпатической иннервации.
Холерный токсин активирует С s -белки (это ведёт к активации аденилатциклазы и при холере проявляется секрецией жидкости через эпителий кишечника).
Коклюшный токсин активирует G i -белки.
При возбуждении M 1 -холинорецепторов, М 3 -холинорецепторов, α 1 -адренорецепторов через G q -белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол.
Инозитол-1,4,5-трифосфат действует на чувствительные к нему рецепторы мембраны саркоплазматического ретикулума и стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 12). При стимуляции αι-адренорецепторов кровеносных сосудов это ведёт к сокращению гладких мышц сосудов и сужению сосудов (рис. 13).
Рис. 12. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоплазматического С а2+ .
Чувствительность рецепторов к агонистам и количество рецепторов постоянно меняются. Так, после стимуляции β 1 -адренорецепторов агонистом β 1 -адренорецепторы фосфорилируются специальной рецепторной киназой, соединяются с белком β-аррестином и в этом комплексе теряют способность взаимодействовать с G-белками (десенситизация рецепторов). Комплекс β 1 -адренорецепторы с β-аррестином поглощается клеткой путём эндоцитоза (интернализация рецепторов) и захватывается эндосомами и лизосомами. В эндосомах молекулы β 1 -аррестина отсоединяются от рецепторов, которые вновь встраиваются в клеточную мембрану; чувствительность рецепторов к агонистам восстанавливается (ресенситизация рецепторов). В лизосомах происходит разрушение молекул рецепторов (down-regulation) (рис. 14).
Рис. 13. Механизм сокращения гладких мышц кровеносных сосудов при стимуляции симпатической иннервации. ФЛС – фосфолипаза С; ФИФ 2 – фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; ИФ 3 – инозитол-1,4,5-трифосфат; СР – саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ – киназа лёгких цепей миозина.
Рис. 14. Десенситизация и down-regulation β-адренорецепторов.
К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид–рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.
Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет ». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель p K D – отрицательный логарифм константы диссоциации, то есть концентрации вещества, при которой занято 50 % рецепторов.
Внутренняя активность – способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецепторов.
В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью. Вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и наоборот, вещество может занимать 10 % рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.
Агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.
Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью (способны вызывать максимальный для данной системы эффект), даже если занимают часть специфических рецепторов.
Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью (способны вызывать лишь менее чем максимальные эффекты, даже если занимают 100 % специфических рецепторов).
Антагонисты обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонистов из связи с рецепторами).
Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.
Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. При этом действие полного агониста ослабляется.
Например, пиндолол – частичный агонист β-адренорецепторов – в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации пиндолол действует как настоящий β-адреноблокатор и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист пиндолол ослабляет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β-адренорецепторам сердца является полным агонистом.
Агонисты–антагонисты – вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие – блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Налбуфин стимулирует κ-рецепторы (и поэтому снижает болевую чувствительность), а μ-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).
Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.
Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, то есть каналы, которые избирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например:
Местноанестезирующие вещества блокируют Na + -каналы;
Противоаритмические средства I класса (хинидин, лидокаин) блокируют Na + -каналы;
Миноксидил активирует K + -каналы;
Гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые K + -каналы;
Верапамил, нифедипин блокируют Са 2+ -каналы.
Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие:
Резерпина (блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина);
Сердечных гликозидов (ингибируют Nа + /K + -АТФазу);
Трициклических антидепрессантов (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина);
Блокаторов протонового насоса (омепразол и др.).
Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счёт повышения осмотического давления в почечных канальцах. Противоатеросклеротическое средство – колестипол – связывает (секвестрирует) желчные кислоты, препятствует их всасыванию в кишечнике, в связи с чем активируется образование желчных кислот из холестерина в печени и снижается уровень холестерина в гепатоцитах.
Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.
Понятие «локализация действия » означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.
К понятию «виды действия » относятся местное и общее (резорбтивное) действия, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.
Примером местного действия может быть действие местноанестезирующих средств.
Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.
Как при местном, так и при резорбтивном действиях вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Основное действие лекарственного вещества – его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.
Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).
Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза.
Чем больше V d , тем больше период полуэлиминации (t ½).
1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани
2 - плохо перфузируемые ткани
Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V d , освобождаемого от вещества в единицу времени.
Системный (общий) клиренс:
Cl t = V d * K el
Cl t =0,693 V d / t ½
Клиренс бывает:
- метаболический
- экскреторный
Cl t = Cl met + Cl excr
Cl t = Cl почечный + Cl печеночный + Cl остальное
Cl почечный = C моча * V моча / C плазмы
Cl почечный (Cl r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение)
Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:
- полностью фильтруются
- не реабсорбируется
Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F).
При внутривенном введении биодоступность составляет 100%.
Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность.
Определение F:
AUC внутрь /AUC внутривенно =F
(AUC, AreaUnderCurve = площадь под кривой концентрации)
Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации)
Терапевтическая концентрация вещества в крови.
Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением.
(c max ; c min) – терапевтическая широта (коридор)
c тер зависит от:
- объема
введенного вещества (прямая зависимость)
D/ T= c тер * Cl t - при
энтеральном введении c11
поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё
Поддерживающие дозы:
Dп= (c тер * Vd* T)/(1,44* F* t ½) - вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2
Определение терапевтической дозы:
- построение кривой клиренса
- определение t ½
- определение
K Cl =ln2/t ½ =0,693/t ½
Полулогарифмическая система:
K Cl =tgα - определение
Vd=D/C 0
Фармакодинамика.
Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств.
Механизмы действия. Мишени:
- рецепторы
- ионные каналы
- ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)
- транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na + /K + АТФазы)
Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов.
Свойства рецепторов:
- селективность (определяется строением)
- лабильность (регулируется лигандами)
- по локализации в клетке делятся на:
- мембранные
- внутриклеточные
Мембранные рецепторы:
1. непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)
2. непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)
3. взаимодействующие с G-белками (G s , G i ->АТФаза, G q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.
- М-холинорецепторы
- рецепторы к пептидным гормонам
- рецепторы к адреналину
Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором.
Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия.
Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно.
Аффиность – способность вещества связываться с рецептором.
Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика.
K d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе.
Получим выражение для константы диссоциации:
V 1 =k 1 [B][R] (скорость прямой реакции)
V 2 =k 2 (скорость обратной реакции)
В условиях равновесия имеем:
k 1 [B][R]=k 2
K d = k 2 / k 1 =[ B][ R]/[ BR]
Чем меньше K d , тем выше аффинитет, больше прочность связи
Используют понятие pK d (pK d =- lgK d).
Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними.
Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам).
Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы.
Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая.
Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной).
Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы).
Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов.
Пример частичных агонистов :
β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.
Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:
Свойства вещества:
· структура
· физико-химические свойства
· доза или концентрация
Для удобства подсчета ЭД 50 шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше)
Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.
В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.
Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.
Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.
Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.
Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как
агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.
Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель pKD - отрицательный логарифм константы диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой занято 50% рецепторов.
Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.
Агонисты -- вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.
Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.
Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.
Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. Например, окспренолол -- частичный агонист в-адренорецепторов в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий в-адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол устраняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к в 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.
Агонисты-антагонисты -- вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).
Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.