Фторхинолоны внутривенные. Перечень препаратов фторхинолонов с описанием

Фторхинолоны – препараты относятся к группе хинолонов и обладают антибактериальными свойствами. Используются в клинической практике пульмонологии, отоларингологии, урологии, нефрологии, дерматологии, офтальмологии. Широта применения обусловлена спектром действия, эффективностью этих лекарственных средств. При этом они обладают рядом негативных влияний. Своевременное назначение антибиотиков строго по показаниям, в должных дозировках, с учетом противопоказаний обеспечивает эффективность, а также безопасность терапии.

Подходы к систематизации

Список препаратов различных фторхинолонов и хинолонов насчитывает около 4 десятков средств. Они разделяются по наличию или отсутствию атома фтора, по количеству его в молекуле (монофтохинолоны, дифтохинолоны), по преимущественному спектру действия (грамотрицательные, анаэробные), области применения (респираторные).

Наиболее полная картина содержится при классификации хинолонов на отдельные поколения. Именно такой подход распространен на практике.

Общая классификация хинолонов:

• 1 поколение (нефторированные): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота;
• 2 поколение (грамотрицательные): ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин;
• 3 поколение (респираторные): левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин;
• 4 поколение (респираторные и антианаэробные): моксифлоксацин, гемифлоксацин.

Различия по химическим характеристикам, спектру возбудителей, во взаимодействии с организмом пациента определяет место каждого препарата в терапии.

Фармакологические особенности

Механизм действия препаратов обусловлен влиянием на бактериальные ферменты, участвующие в образовании ДНК и РНК. Результатом является необратимое нарушение синтеза белковых молекул микробной клетки. Падает ее жизнеспособность, уменьшается активность токсических и ферментных структур, повышается вероятность захвата бактериальной клетки фагоцитом (элементом защитной системы человека).

Фторхинолоны препятствуют делению бактериальных клеток

Представители всех групп фторхинолонов оказывают влияние на активную бактериальную клетку, а также способны нарушить любой этап ее жизненного цикла. Они действуют на растущие микроорганизмы, на клетки в состоянии покоя, когда большинство медикаментов неэффективны.

Лечебный эффект фторхинолонов обусловлен:

• бактерицидным действием;
• проникновением внутрь бактериальной клетки;
• продолжением антимикробного эффекта после прекращения контакта с молекулой препарата;
• созданием высоких концентраций в тканях, органах пациента;
• длительным выведением препарата из организма.

Налидиксовая кислота является первым представителем хинолонов. Вторым препаратом была оксолиновая кислота, обладавшая активностью в 3 раза больше предшественника. Однако, после создания фторхинолонов 2 поколения (ципрофлоксацина, норфлоксацина) это средство практически не используется.

Из хинолонов сейчас используется только налидиксовая кислота (невиграмон). Показана при инфекциях мочевых путей (пиелитах, циститах, простатите, уретрите), для предупреждения внутриоперационных осложнений на почках, мочеточнике, мочевом пузыре. Принимается до 4 раз в день (таблетки).

У фторхинолонов, как у следующего поколения хинолонов, наблюдаются изменения в спектре чувствительных микробов, а также фармакокинетических свойствах (всасывание, распределение и выведение из организма).

Общие преимущества фторхинолонов по сравнению с хинолонами:

• широкая противомикробная активность;
• эффективные концентрации во внутренних органах при применении таблетированных форм, не зависящие от приема пищи;
• хорошее проникновение в органы дыхания, почки, мочевыделительную систему, ЛОР-органы;
• для поддержания лечебных концентраций в пораженных тканях достаточно назначать 1-2 раза в сутки;
• побочные эффекты в виде нарушения деятельности органов пищеварения, нервной системы возникают реже;
• применяются при нарушенной функции почек, хотя их выведение замедляется при этой патологии.

На сегодняшний день существуют четыре генерации представителей этой группы.

Применение в клинической практике

Препараты обладают очень широким спектром, действуют на большинство микроорганизмов. Препараты 2 поколения преимущественно влияют на аэробные грам-отрицательные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, кампилобактеры, возбудителя гонореи), грам-положительные ( , возбудитель туберкулеза).

При этом, к ним нечувствителен пневмококк, условно-патогенные микроорганизмы (хламидии, легионеллы, микоплазмы), а также анаэробы. Так как пневмококк является основным возбудителем пневмонии и часто поражает ЛОР-органы, использование этих лекарств в отоларингологии и пульмонологии имеет ограничения.

Норфлоксацин (2 генерация) обладает широким спектром воздействия, однако высокие лечебные концентрации создает только в мочевой системе. Поэтому область его применения ограничивается нефрологической, урологической патологией.

Респираторные фторхинолоны (3 поколение) имеют такой же спектр влияния, как препараты предыдущей группы, а также обладают действием на пневмококки, включая устойчивые формы, на атипичные микробы (хламидии, микоплазмы). Это позволило широко начать использовать эту группу для лечения респираторной системы (органов дыхания), а также в общетерапевтической практике.

Фторхинолоны 3 генерации применяются для лечении инфекций:

• дыхательной системы;
• почечной ткани;
• мочевыделительной системы;
• глаз;
• придаточных пазух носа;
• кожи и жировой клетчатки.

Фторхинолоны 4 генерации, последнего поколения на сегодняшний день, обладают влиянием на грам-положительную, грам-отрицательную флору, а также эффективны в отношении анаэробов, не способных к спорообразованию. Это расширяет сферу их применения, позволяет использовать при глубоких повреждениях кожи с развитием анаэробной инфекции, аспирационных пневмониях, внутрибрюшных, тазовых инфекциях.

Преимуществом современных фторхинолонов является возможность использовать только это лекарство (монотерапия).

Они показаны при тех же заболеваниях, что и респираторные фторхинолоны. При этом, москифлоксацин влияет на устойчивые штаммы стафилококков, поэтому может применяться в терапии самых тяжелых, госпитальных пневмоний.

Большим преимуществом ряда этих препаратов (левофлоксацин, пефлоксацин) является возможность их применения не только для приема внутрь, а и для внутривенного введения. Это обеспечивает быструю доставку лекарственного средства к пораженным тканям, что для тяжелых пациентов может быть решающим. Также возможно применение так называемой ступенчатой терапии. Когда при получении позитивного результата от инфузионного способа введения медикамента переходят на таблетированные формы. Высокая доступность фторхинолонов при таком способе введения обеспечивает эффективность и помогает избежать негативных последствий введения больших объемов лекарственных средств внутривенно.

Нежелательные эффекты и противопоказания к применению

Как и любые лекарственные средства, антибиотики фторхинолоны имеют ряд побочных действий. Их необходимо различать с изменениями в состоянии пациента, которые обусловлены основным заболеванием (например, временное повышение температуры тела) и указывают на терапевтический эффект медикаментов.

Перечень побочных эффектов:

Также крайне редко, при выраженном дисбактериозе, поражении кишечника клостридиями развивается псевдомембранозный колит. Это тяжелое и опасное заболевание кишечника. Поэтому при появлении изменений стула, кровянистых или других примесей к калу, волны температуры, которую нельзя объяснить основным заболеванием, необходимо в срочном порядке проконсультироваться у врача.

Противопоказания:

• беременность на любом сроке;
• период грудного вскармливания;
• возраст менее 18 лет;
• аллергия или реакция на прием хинолонов и фторхинолонов в прошлом.

Фторхинолоны для лечения детей не используются из-за выраженного негативного влияния на хрящевую ткань растущего организма.

При необходимости эти препараты заменяют на медикаменты с подобным спектром влияния на возбудители.

При заболеваниях сердца с угрозой развития желудочковых нарушений ритма, при патологии печени и почек необходимо тщательно контролировать состояние этих органов.

У различных препаратов спектр возможного негативного влияния отличается. Поэтому применение этих средств должно проходить под строгим контролем врача.

Применение фторхинолонов при заболеваниях ЛОР-органов

При воспалительных заболеваниях носовых ходов, ротоглотки, миндалин, придаточных пазух носа, уха инфекционной природы применяют препараты пенициллинового ряда, макролиды, цефалоспорины и фторхинолоны.
Используются препараты 3 и 4 поколения: левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин. Преимущественно средств этих генераций в том, что они влияют на пневмококки. Именно эти стрептоккоки в большинстве случаев являются возбудителями либо самостоятельно, либо совместно с другими микробами воспалительных заболеваний ЛОР-органов, дыхательной системы.

Применяют при острых и хронических воспалительных процессах, вызванных чувствительными к фторхинолонам антибиотиками.

Наиболее часто используют в терапии:

• заболеваний околоносовых пазух;
• ринитов;
• риносинуситов.

Используются фторхинолоны при отсутствии эффекта от лечения бета-лактамами (пенициллинов и цефалоспоринов) и макролидами.

Таким образом, препараты группы фторхинолонов являются одними из самых широко применяемых в современной антибактериальной терапии взрослых. Тщательное обследование пациента, выявление рисков негативного влияния, максимально точный подбор препарата под микробный спектр возбудителей конкретного заболевания, определение способа и режима введения обеспечивает позитивный эффект терапии, а также ее безопасность.

Бактерии – это очень древние, чаще всего одноклеточные, безъядерные микроорганизмы, живущие в почве, воде, человеке и животных. В человеческом организме живут «хорошие» бифидо- и лактобактерии, эти бактерии формируют микрофлору человека .

Вместе с ними существуют и другие микроорганизмы, они называются условно патогенными. При болезнях и стрессах иммунная система дает сбой и эти бактерии становятся совсем недружелюбными. И конечно же, в организм попадают различные микробы, вызывающие заболевания.

Ученые разделили бактерии на две группы, грамположительные (Грамм +) и грамотрицательные (Грамм -). Коринебактерии, стафилококки, листерии, стрептококки, энтерококки, клостридии, относятся к грамположительной группе бактерий. Возбудители этой группы, как правило, являются причиной заболеваний уха, глаз, бронхов, легких, носоглотки и т.п.

Грамотрицательные бактерии негативно влияют на кишечник и мочеполовую систему. К таким возбудителям относятся кишечная палочка, моракселла, сальмонелла, клебсиелла, шигелла и др.

На основании такого бактериального разделения для лечения заболеваний, вызванных определенными возбудителями, назначается антибактериальная терапия. Если заболевание «стандартное» или же имеется результат бактериального посева, врач назначает антибиотик, который справится с возбудителями, принадлежащими к одной из групп. Когда времени на проведения анализа нет и врач сомневается в принадлежности возбудителя, тогда для лечения назначают антибиотики, имеющие более широкий спектр действия. Эти антибиотики бактерицидно действуют в отношении большого числа возбудителей.

Такие антибиотики разделяют на группы. Одной из них является группа фторхинолонов.

Хинолоны и фторхинолоны

Препараты класса хинолонов во врачебной практике стали применять еще с начала 60-х годов прошлого века . Делятся хинолоны на нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

• Нефторированные хинолоны оказывают антибактериальное действие в основном на грамотрицательную группу бактерий.
• У фторхинолонов ширина спектра действия намного больше. Помимо влияния на ряд Грамм- бактерий, фторхинолоны с успехом борются и с грамположительной группой бактерий. Антибиотики фторхинолоны показывают высокий бактерицидный эффект, благодаря этому были разработаны и медицинские препараты для местного применения (капли, мази), которые используются при лечении болезней ушей и глаз.​

Четыре поколения препаратов

• 1 поколение хинолонов называют нефторированными хинолонами . Оно состоит из оксолиновой, налидиксовой и пипемидовой кислот. Например, на основе налидиксовой кислоты выпускаются препараты уроантисептики Неграм и Невиграмон. Эти антибиотики действуют бактерицидно в отношении сальмонеллы, клебсиеллы, шигеллы, но плохо справляются с анаэробными бактериями и Грам+ бактериями.
• 2 поколение лечебных препаратов фторхинолонового ряда состоит из следующих антибиотиков: норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин , пефлоксацин, а также ципрофлоксацин. При введении атомов фтора в молекулы хинолона последние стали называться фторхинолонами. Фторхинолоны 2 поколения хорошо борются с большим количеством Грам- кокков и палочек (шигелла, сальмонелла, гонококки и др.). С грамположительными палочками (листерии, коринебактериии и др.), легионеллой, стафилоккоком и др. Ципрофлоксацин, ломефлоксацин и офлоксацин подавляют увеличение микобактерий, вызывающих туберкулез, но при этом проявляют малую активность в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и анаэробными бактериями.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 2 поколения

1. Ципрофлоксацин (Ципролет, Флоксимет) назначается для лечения отитов, синуситов. При болезнях органов мочеполовой системы – цистит, простата, пиелонефрит. Для лечения болезней ЖКТ, например, бактериальная диарея. В гинекологии - аднексит, эндометрит, сальпингит, абсцесс малого таза. При гнойном артрите, холецистите, перитоните, гонорее и др. В каплевой форме применяется при болезнях глаз, таких как кераконъюнктивит и кератит, блефарит и др.
2. Пефлоксацин (Перти, Абактал, Юникпеф) назначается для лечения инфекций мочевыводящей системы. Актуален для лечения тяжелых форм болезней ЖКТ, например, сальмонеллез. Эффективен при бактериальном простатите и гонореи. Применяется при лечении пациентов, у которых нарушен иммунный статус. Используется для лечения болезней носоглотки, горла, нижних дыхательных путей и др. Лучше других фторхинолонов проходит через физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системами.
3. Офлоксацин (Унифлокс, Флоксал, Заноцин) лечит синусит и отит. Активно ведет себя в отношении бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Применим при лечении гонореи, хламидиоза, менингита. При местном лечении капельной формой антибиотика или мазью лечат болезни глаз, такие как ячмень, язва роговицы, конъюнктивит и др. Среди антибиотиков 2 поколения Офлоксацин эффективнее всего справляется с пневмококками и хламидиями.
4. Ломефлоксацин (Ломфлокс, Ломацин). К препарату имеют устойчивость некоторые группы стрептококка и анаэробные бактерии, зато этот антибиотик обладает высокой активностью к большому количеству микроорганизмов даже в самых маленьких концентрациях. Применяется для лечения больных туберкулезом в составе комплексной терапии. Назначается для лечения болезней мочеполовой системы, для местного применения при лечении заболеваний в офтальмологии и др. Имеет малую активность в борьбе с пневмококками, микоплазмами и хламидиями.
5. Норфлоксацин (Норбактин, Нормакс, Норфлогексал) применятся при лечении болезней в офтольмологии, урологии, гинекологии и др.

3 поколение фторхинолонов

3 поколение фторхинолонов называют также респираторными фторхинолонами . Эти антибиотики имеют такой же большой спектр влияния, как фторхинолоны предыдущего поколения, а также превосходят оных в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями респираторных инфекций. Благодаря этому 3 поколение препаратов фторхинолонового ряда часто используется для лечения болезней дыхательной системы.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 3 поколения

1. Левофлоксацин (Флорацид, Левостар, Леволет Р) в 2 раза сильнее действует в отношении бактерий, чем его предшественник 2 поколения офлоксацин. Применяется при лечении инфекций нижней дыхательной системы и Лор-органов (отит, синусит). Назначается при болезнях мочеполового тракта, хроническом простатите, заболеваниях, передающихся половым путем, при лечении острого пиелонефрита. В виде капель данный антибиотик используют в офтольмологии при глазных инфекциях. Лучше переносится, чем антибиотик 2 поколения офлоксацин.
2. Спарфлоксацин (Спарфло, Спарбакт) по широте спектра активности этот антибиотик ближе всего к Левофлоксацину. Имеет высокую эффективность в борьбе с микобактериями. Длительность действия выше, чем у других фторхинолонов. Используется для борьбы с бактериями в придаточных пазухах носа, среднем ухе. При лечении болезней почек, половой системы, бактериальном поражении кожи и мягких тканей, инфекций ЖКТ, костей, суставов и др.

4 поколение

4 поколение препаратов фторхинолонового ряда включают в себя следующие наиболее известные препараты: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Медицинские препараты, имеющие в составе фторхинолоны 4 поколения​

1. Гемифлоксацин (Фактив) используется при лечении пневмонии, хронического бронхита, синусита и др.
2. Гатифлоксацин (Зимар, Гатиспан, Зарквин). Биодоступность этого антибиотика очень высока, порядка 96%, при пероральном приеме. В легочной ткани, среднем ухе, оболочке бронхов, сперме, слизистой придаточных пазух, яичниках фиксируются довольно большие концентрации. Назначается для лечения болезней Лор-органов, заболеваний, передающихся половым путем, болезней кожи и суставов. Препарат используют для лечения бронхитов, пневмонии, кистозного фиброза, бактериальных конъюнктивитов и других болезней, вызванных чувствительными к антибиотику бактериями.
3. Моксифлоксацин (Авелокс, Вигамокс). Исследования инвитро показали, что этот антибиотик лучше других фторхинолонов справляется с лечением инфекций, которые вызваны пневмококками, хламидиями, микоплазмами, анаэробами. Назначается врачами при бронхитах, пневмонии, синуситах, инфекционных поражениях кожи, мягких тканей. Лечит воспаления органов малого таза. В виде жидкости применяется в офтольмотологии при местном лечении ячменя, конъюнктевита, блефарита, язвы роговицы. Превосходство этого фторхинолона последнего поколения над предыдущими поколениями определяется и его фармакокинетическими свойствами:
   1. Высокие бактерицидные концентрации в различных органах и тканях, обеспечиваются его хорошей проникаемостью.
   2. Антибиотик можно применять до одного раза в день из-за его долгой циркуляции в организме.
   3. На всасываемость данного фторхинолона не влияет прием пищи.
   4. Абсолютная биодоступность препарата после перорального приема составляет от 85% до 93%.

Несколько препаратов фторхинолонового ряда, а именно моксифлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин вошли в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов , утвержденный Правительством РФ.

Фторхинолоны антибиотики представляют собой антибактериальные средства, полученные с помощью химического синтеза, способные подавить деятельность грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Открыты они были в середине прошлого века и с тех пор успешно справляются с многочисленными опасными недугами.

Современный человек постоянно подвергается стрессам, многочисленным неблагоприятным экологическим факторам из-за чего его иммунная система дает сбой или ослабевает. В свою очередь патогенные бактерии постоянно эволюционируют, мутируют, приобретают иммунитет к антибиотикам пенициллинового ряда, которые успешно применялись для лечения воспалительных заболеваний еще несколько десятилетий назад. В итоге опасные болезни быстро поражают человека с ослабленным иммунитетом, а лечение антибиотиками старого поколения не приносит должных результатов.

Бактерии являются одноклеточными микроорганизмами, у которых отсутствует ядро. Существуют полезные бактерии, которые необходимы для формирования микрофлоры людей. К ним относят бифидобактерии, лактобактерии. Вместе с тем имеются условно патогенные микроорганизмы, которые при сопутствующих условиях становятся агрессивными по отношению к организму.

Ученые разделяют бактерии на 2 основные группы:

• Грамположительные.

К ним относятся стафилококки, стрептококки, клостридии, коринебактерии, листерии. Они вызывают развитие заболеваний носоглотки, глаз, ушей, легких, бронхов.

• Грамотрицательные.

Это кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, моракселла, клебсиелла. Они оказывают негативное влияние на мочеполовую систему и кишечник.

Основываясь на такой дифференциации бактериального ряда, врач подбирает терапию. Если в результате бактериального посева выявляется возбудитель болезни, то прописывают антибиотик, который справляется с бактерией этой группы. Если возбудителя не удается выявить или невозможно провести анализ на бакпосев, прописывают антибиотики широкого спектра, которые губительно действуют на большинство патогенных бактерий.

К антибиотикам широкого спектра относится группа хинолонов, в состав которой входят фторхинолоны, уничтожающие грамположительные и грамотрицательные бактерии и нефторированные хинолоны, которые в основном уничтожают грамотрицательные бактерии.

Систематизация фторхинолонов строится на основании отличий химического строения и спектра антибактериальной активности. Антибиотики фторхинолоны разделяются на 4 поколения в соответствии со временем их разработки.

Включает налидиксовую, оксолиновую, пипемидевую кислоты. На основе налидиксовой кислоты производят уроантисептики, которые оказывают губительное действие на клебсиеллу, сальмонеллу, шигеллу, но не могут справиться с грамположительными бактериями и анаэробами.

К первому поколению относят препараты Грамурин, Неграм, Невиграмон, Палин, основным действующим веществом которых является налидиксовая кислота. Она также как пипемидиевая и оксолиновая кислоты хорошо справляется с неосложненными заболеваниями мочеполовой системы и кишечника (энтероколиты, дизентерия). Эффективна против энтеробактерий, но плохо проникает в ткани, обладает пониженной биопроницаемостью, имеет множество побочных эффектов, что не предоставляет возможности использовать нефторировнные хинолоны в качестве комплексной терапии.

Второе поколение.

Хотя первое поколение антибиотиков имело большое количество недостатков, оно было признано перспективным и разработки в этой сфере продолжались. Спустя 20 лет были разработаны препараты следующего поколения. Они были синтезированы в результате ввода атомов фтора в молекулу хинолина. Эффективность данных медикаментов напрямую зависит от числа введенных атомов фтора и их локализации в разных позициях атомов хинолина.

Это поколение фторхинолонов составляют Пефлоксацин, Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин, Норфлоксацин. Они уничтожают большее количество грамотрицательных кокков и палочек, борются с грамположительными палочками, стафилококками, подавляют деятельность грибковых бактерий, которые способствуют развитию туберкулеза, но не достаточно эффективно борются с анаэробами, микоплазмами, хламидиями, пневмококками.

Третье поколение.

Основная цель разработок, которую преследовали ученые при создании антибиотиков, была достигнута вторым поколением фторхинолонов. С их помощью можно бороться с особо опасными бактериями, излечивая пациентов от опасных для жизни патологий. Но разработки продолжились и вскоре появились препараты 3 и 4 поколений.

К 3 поколению относятся респираторные фторхинолоны, которые доказали свою эффективность при лечении заболеваний дыхательных путей. Они намного эффективней борются с хламидиями, микоплазмами и прочими возбудителями респираторных заболеваний, чем их предшественники, и обладают широким спектром воздействия. Активны по отношению к пневмококкам, которые выработали резистентность к пенициллину, что гарантирует успех в лечении бронхитов, синуситов, пневмонии. Чаще всего используют Левофлоксацин, а также Темафлоксацин, Спарфлоксацин. Биодоступность данных препаратов 100%, поэтому ими можно лечить самые тяжелые заболевания.

Четвертое поколение или антианаэробные респираторные фторхинолоны.

Препараты схожи по своему действию с фторхинолонами – антибиотиками предыдущей группы. Они действуют против анаэробов, атипичных бактерий, макролидов, пневмококков, резистентных к пенициллину. Хорошо помогают при лечении верхних и нижних дыхательных путей, воспалительных процессов кожи и мягких тканей. Препараты последнего поколения включают Моксифлоксацин он же Авелокс, который является самым эффективным в борьбе с пневмококками, атипичными патогенным микроорганизмами, но не очень эффективен по отношению к грамотрицательным кишечным микроорганизмам и синегнойной палочке.

К препаратам относят Грепофлоксацин, Клинофлоксацин, Тровафлоксацин. Но они высокотоксичны, имеют большое количество побочных эффектов. В настоящее время последние 3 вида препаратов в медицине не используются.

Медикаменты, в составе которых имеются фторхинолоны, находят свое место в различных сферах медицины. Перечень заболеваний, которые лечат с помощью антибиотиков фторхинолового ряда, очень широк. Их применяют в гинекологии, венерологии, урологии, гастроэнтерологии, офтальмологии, дерматологии, отоларингологии, терапии, нефрологии, пульмонологии. Также эти препараты являются оптимальным выбором при неэффективности макролидов и пенициллинов или в случае тяжелых форм протекания недуга.

Для них характерны следующие свойства:

• высокие результаты в борьбе с системными инфекциями всех степеней тяжести;
• легкая переносимость организмом;
• минимальные побочные явления;
• эффективны против грамположительных, грамотрицательных бактерий, анаэробов, микоплазм, хламидий;
• сроки полувыведения длительные;
• высокая биодоступность (хорошо проникают во все ткани и органы, обеспечивая мощный лечебный эффект).

Несмотря на всю эффективность антибиотиков фторхинолонового ряда при выборе терапии следует учитывать, что они имеют противопоказания для применения. Они запрещены при беременности и при кормлении грудным молоком, так как вызывают пороки внутриутробного развития у плода, а у младенцев гидроцефалию. У малышей фторхинолоны замедляют рост костей, поэтому назначаются, только если польза от антибактериальной терапии превышает вред для организма ребенка. Оксолиновая и налидиксовая кислоты оказывают токсическое влияние на почки, поэтому препараты с ними запрещены при проблемах с почками.

Антибиотики группы фторхинолонов по праву занимают лидирующие позиции в лечении патологий, вызванных патогенными бактериями. Они имеют высокую степень биоактивности, хорошо переносятся человеком, отлично проникают сквозь бактериальную оболочку, создают в клетке защитные вещества, близкие по концентрации к сывороткам.

Список медикаментозных средств и названия препаратов, в составе которых содержатся фторхинолоны, их эффективность рассмотрены далее.

Ципрофлоксацин. Предназначен для терапии ЛОР заболеваний, органов мочеполовой системы, ЖКТ. Эффективен при гинекологических проблемах. Применяется в виде капель при воспалительных глазных заболеваниях.

Пефлоксацин. Эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевыводящей системы. Хорошо помогает при гонорее, бактериальном простатите. Лечит тяжелые формы заболеваний ЖКТ, горла, нижних дыхательных путей, носоглотки.

Офлоксацин. Эффективен против патогенных микроорганизмов вызывающих воспалительные процессы в мочеполовых путях, отиты, синуситы. С помощью Офлоксацина лечат менингит, хламидиоз, гонорею. В капельной форме антибиотик применяют для терапии заболеваний глаз, таких как язва роговицы, конъюнктивит, ячмень. Лекарство выпускается и в виде мази, что позволяет применять его местно.

Норфлоксацин. Применяется при терапии гонореи, простатита, болезней мочеполовой системы.

Офлоксацин. Эффективен в отношении хламидий, пневмококки и устойчивых форм туберкулеза.

Моксифлоксацин. Антибиотик является самым лучшим, если речь идет об устранении инфекции, вызванной микоплазмами, хламидиями, пневмококками, анаэробами. Применяется при воспалении легких, синуситах, воспалениях органов малого таза. В жидком виде (капли) применяется офтальмологами при лечении блефарита, язве роговицы, ячмене.

Гатифлоксацин. Применяется при лечении кистозного фиброза, бронхита, воспаления легких, конъюнктивитов, вызванных бактериальной инфекцией, ЛОР-заболеваний, болезней суставов, кожных покровов.

Гемифлоксацин. Им лечат синусит, бронхит хронического характера, пневмонию.

Спарфлоксацин. Очень активно и эффективно борется с микобактериями, при этом его действие длиться гораздо дольше, чем у других фторхинолонов. Применяется для лечения заболеваний связанных с воспалением среднего уха, гайморовых пазух, инфекционных поражений почек, кожи и мягких тканей, половой и мочевыделительной систем, ЖКТ, суставов и костей.

Левофлоксацин. Применяют для лечения инфекционных ЛОР заболеваний, нижней дыхательной системы, мочеполовых органов, ЗПП, острого пиелонефрита, хронического простатита. При глазных инфекциях Левофлоксацин применяют в виде капель. Антибиотик в два раза сильней и мощней борется с патогенными бактериями, при этом лучше переносится организмом, чем его предшественник Офлоксацин.

Норфлоксацин. Используется в качестве основного медикаментозного средства в гинекологии, офтальмологии, урологии.

Ломефлоксацин. Антибиотик даже в небольших концентрациях справляется с большим процентом бактериальных микроорганизмов на 5. Прописывают его при наличии заболеваний мочеполовой системы, туберкулеза, как местное средство при глазных заболеваниях. Малоэффективен для борьбы с хламидиями, пневмококками, микоплазмами.

ВАЖНО! Некоторые фторхинолоны (Спарфлоксацин, Гатифлоксацин, Офлоксацин, Моксифлоксацин, Левофлоксацин, Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин) входят в список жизненно необходимых медикаментов, утвержденный Правительством Российской Федерации.

Специфическое химическое строение фторхинолонов длительное время не позволяло получать медикаменты жидкого вида с их использованием, поэтому они выпускались только в таблетках. В современной фарминдустрии имеется огромный выбор мазей, капель и других разновидностей антимикробных препаратов с содержанием фторхинолонов. Это позволяет эффективно бороться со смертельными заболеваниями бактериальной природы.

Болезнетворные микробы и бактерии становятся причинами тяжелых болезней органов дыхания, мочеполовой системы и других отделов организма. Эффективно противостоят им фторхинолоны последнего поколения. Эти антимикробные препараты способны победить даже инфекции, резистентные к хинолонам и фторхинолонам, применявшимся несколько лет назад.

Фторхинолоны используются для борьбы с микробами с 60 годов, за это время у бактерий появился иммунитет ко многим из этих лекарств. Именно поэтому ученые не останавливаются на достигнутом и выпускают новые и новые препараты, повышая их эффективность. Вот названия фторхинолонов последнего поколения и их предшественников:

1. Препараты первого поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота).
2. Препараты второго поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ипрофлоксацин).
3. Препараты третьего поколения (левофлоксацин, парфлоксацин).
4. Препараты четвертого поколения (моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин).

Действие фторхинолонов нового поколения основано на их внедрение в ДНК бактерий, с помощью чего микроорганизмы теряют возможность размножаться и быстро погибают. С каждым поколением число бацилл, против которых эффективны препараты, растет. На сегодняшний день это:

Неудивительно, что многие фторхинолоны входят в список важнейших и жизненнонеобходимых лекарств – без них невозможно лечение пневмонии, холеры, туберкулеза и других опаснейших болезней. Единственные микроорганизмы, на которые этот вид лекарств не может повлиять, это все анаэробные бактерии.

На сегодняшний день в таблетках выпускают респираторные фторхинолоны для борьбы с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей, препараты для лечения мочеполовых инфекций и пневмонии. Вот краткий перечень лекарств, доступных в форме таблеток:

• Левофлоксацин;
• Моксифлоксацин;
• Спарфлоксацин;
• Норфлоксацин и другие.

Перед тем как приступить к лечению, внимательно изучите противопоказания – многие препараты данной группы не рекомендуется применять при нарушении выделительной функции, болезнях почек и печени. Детям и беременным женщинам фторхинолоны показаны строго по назначению врача, когда речь идет о сохранении жизни.

Общая структура хинолонов. У фторхинолонов в структуре всегда присутствует атом фтора (помечен красным ) и пиперазиновый цикл (помечен синим ).

Фторхинолоны (англ. #160; fluoroquinolones )#160;- группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью, широко применяющихся в медицине в качестве антибиотиков широкого спектра действия. По широте спектра противомикробного действия, активности, и показаниям к применению они действительно близки к антибиотикам, но отличаются от них по химической структуре и происхождению. (Антибиотики являются продуктами природного происхождения либо близкими синтетическими аналогами таковых, в то время, как фторхинолоны не имеют природного аналога).

В 1960-х годах была обнаружена высокая антимикробная активность налидиксовой кислоты. Затем была синтезирована оксолиновая кислота. с тем же спектром действия, но более активная (в 2-4 раза in vitro). В продолжение этих работ был синтезирован ряд производных 4-хинолона, среди которых особенно активными оказались соединения, содержащие в положении атом фтора (отмечен на рисунке красным), а в положении (помечено синим) - пиперазиновое кольцо, с дополнительными замещениями, либо без них. Эти соединения были названы фторхинолонами ; их можно также назвать хинолонами второго поколения .

Общепринятой систематизации фторхинолонов нет. Существует несколько классификаций: фторхинолоны разделяют по поколениям; по количеству атомов фтора в молекуле (монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны); а также на фторированные и антипневмококковые (или респираторные). Фторхинолоны по поколениям подразделяют на препараты первого (пефлоксацин. офлоксацин. ципрофлоксацин. ломефлоксацин. норфлоксацин), второго поколения (левофлоксацин. спарфлоксацин) . третьего и четвертого поколения (моксифлоксацин. гемифлоксацин. гатифлоксацин. ситафлоксацин. тровафлоксацин).

Механизм действия

Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, фторхинолоны нарушают синтез ДНК. что приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект) . Кроме того, антибактериальная активность обусловлена влиянием на РНК бактерий, на стабильность их мембран, и влиянием на другие жизненно важные процессы бактериальных клеток.

Ципрофлоксацин #160;- фторхинолон первого поколения

Многие фторхинолоны (офлоксацин. ципрофлоксацин и более поздние) эффективны в отношении микобактерий туберкулёза.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для многих из них лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Они мало связываются с белками плазмы крови и сравнительно легко проникают во все органы и ткани, создавая в них высокие концентрации; проникают внутрь клеток организма, воздействуя на внутриклеточные бактерии (хламидии. микобактерии. и т.п.)

Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Фторхинолоны проходят гематоплацентарный барьер. а также в небольших количествах проникают в грудное молоко. поэтому их не назначают беременным и кормящим женщинам. Выводятся они из организма почками, преимущественно в неизменном виде, и создают высокие концентрации в моче.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Противопоказания

Тяжелый церебральный атеросклероз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аллергическая реакция на препараты группы фторхинолонов. Беременность, кормление грудью, детский возраст.

Литература

• Машковский М. Д. Лекарственные средства.#160;- 15-е изд.#160;- М. Новая Волна, 2005.#160;- С.#160;842-850.#160;- 1200#160;с.#160;- ISBN 5-7864-0203-7 .
• Падейская Е. Н. Яковлев С. В. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике.#160;- М. 1998.

Ссылки

• Quinolones and the Clinical Laboratory // CDC, Healthcare-associated Infections #160; (англ.)

ФТОРХИНОЛОНЫ

Фторхинолоны были созданы в ходе изучения описанных выше производных хинолона. Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.
Фторхинолоны представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора (рис. 3).
Фторхинолоны разделяют на три поколения.
Фторхинолоны I поколения (содержат 1 атом фтора):
- ципрофлоксацин (ципробай, ципролет);
- пефлоксацин (абактап, пелокс);
- офлоксацин (таривид, заноцид);
- норфлоксацин (номицин, полиции);
- ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин).
Фторхинолоны II поколения (содержат 2 атома фтора):
- левофлоксацин (таваник);
- спарфлоксацин (спарфло).
Фторхинолоны III поколения (содержащие 3 атома фтора):
- моксифлоксацин (авелокс);
- гатифлоксацин;
- гемифлоксацин;
- надифлоксацин.

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, оф- локсацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза (могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе). К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на вне- и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.
В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (топоизомераза Н типа) и топоизомеразы /У типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки (рис. 4 - 1). Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры (рис. 4 - 2). При опреденных условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться (рис. 4 - 3). Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле (рис. 4 - 4). ДНК-гираза - это фермент, который также относится к классу топо- изомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК (рис. 4 - 5). Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина ее ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается.
Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает
-451 - «творожистый» вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.

В целом механизм действия фторхинолонов можно представить следующим образом (рис. 5).

Разобщение нитей ДНК Нарушение супсрспирализации и
ковалентного замыкания нитей
Нарушение синтеза РНК ДНК
X
Гибель клетки бактерицидное действие).

Рис. 5. Механизм действия фторхинолонов
Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фтор- хинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. Наиболее значимые побочные эффекты фторхинолонов и механизмы их развития приведены в таблице 1.

Таблица 1
Побочные действия фторхинолонов

Название побочного действия

Механизм побочного действия

Ультрафиолетовые лучи (УФ) - разрушают фторхинолоны с образованием свободных радикалов, повреждающих структуру кожи

Аргротоксичность (нарушение развития хрящевой ткани, хромота)

Связывание ионов Mg2+, необходимых для функционирования ДНК хондроци- тов (клеток хрящевой ткани)

Взаимодействие с тео- филлином

Ингибирование метаболизма теофил- лина и повышение его концентрации в крови

Источники: Комментариев пока нет!

Современный ритм жизни ослабляет иммунитет человека, а возбудители инфекционных болезней мутируют и становятся резистентными к основным химпрепаратам класса пенициллинов.

Происходит это по причине нерационального бесконтрольного употребления и неграмотности населения в вопросах медицинского характера.

Открытие середины прошлого века – фторхинолоны – позволяют успешно справиться со многими опасными недугами с минимальными отрицательными последствиями для организма. Шесть современных лекарственных средств даже включены в перечень жизненно необходимых.

Получить полное представление об эффективности антибактериальных средств поможет приведённая ниже таблица. В колонках указаны все альтернативные торговые названия хинолонов.

Название	Антибактериальное действие и особенности	Аналоги
Кислоты
Налидиксовая	Проявляется только в отношении грамотрицательных бактерий.	Невиграмон, Неграм
Пипемидиевая	Более обширный спектр антимикробного воздействия и продолжительный период полувыведения.	Палин
Оксолиновая	Биодоступность выше, чем у двух предыдущих, однако и токсичность выражена сильнее.	Грамурин
Фторхинолоны
Норфлоксацин	Хорошо проникает во все ткани организма, особенно активен по отношению к грам- и грам+ возбудителям болезней мочеполовой системы, шигеллеза, простатита и гонореи.	Нолицин, Норбактин, Чиброксин, Ютибид, Софазин, Ренор, Нороксин, Норилет, Норфацин
Офлоксацин	Предназначен для борьбы с болезнями, вызванными пневмококками и хламидиями, применяется также в комплексной химиотерапии особо устойчивых форм туберкулёза.	Заноцин, Офлоксин, Офло, Офлоцид, Глауфос, Зофлокс, Данцил
Пефлоксацин	По выраженности антимикробной результативности немного уступает остальным соединениям своего класса, однако лучше проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Применяется для химиотерапии патологий мочевыводящих путей.	Юникпеф, Пефлацине, Перти, Пелокс-400, Пефлоксабол
Ципрофлоксацин	Характеризуется максимальным бактерицидным воздействием относительно большинства грамотрицательных патогенных бацилл в самых разных областях медицины.	Сифлокс, Липрхин, Цепрова, Ципринол, Ципробай, Ципродокс, Ципробид, Цифран, Ципролет, Микрофлокс, Проципро, Реципро, Квинтор, Афиноксин
Левофлоксацин	Являясь левовращающим изомером Офлоксацина, в 2 раза превосходит его по интенсивности противомикробного действия и гораздо лучше переносится. Эффективен при пневмонии, синуситах и бронхитах (на стадии обострения хронической формы) разной степени тяжести.	Таваник, Леволет, Левотек, Левофлокс, Хайлефлокс, Левофлоксабол, Лефлобакт, Лефокцин, Глево, Маклево, Элефлокс, Танфломед, Флексид, Флорацид, Ремедиа
Ломефлоксацин	Относительно микоплазм, кокков и хламидий бактерицидная активность невысокая. Назначается в составе комплексной антибиотикотерапии туберкулёза, при инфекциях глаз.	Ломацин, Ломфлокс, Максаквин, Ксенаквин
Спарфлоксацин	Спектр: микоплазмы, хламидии и грамположительные микроорганизмы, особенно активен в отношении микобактерий. Среди всех выделяется самым долгим постантибиотическим эффектом, однако он же чаще всех провоцирует развитие фотодерматитов.	Спарфло
Моксифлоксацин	Самый действенный на сегодняшний день препарат против пневмококков, микоплазм и хламидий, а также неспорообразующих анаэробов.	Авелокс, Плевилокс, Моксин, Моксимак, Вигамокс
Гемифлоксацин	Активен даже в отношении резистентных к фторхинолонам кокков и бацилл	Фактив

Особенности химического строения действующего вещества довольно долго не позволяли получать жидкие лекарственные формы фторхинолонового ряда, и те выпускались только в виде таблеток. Современная фарминдустрия предлагает солидный выбор капель, мазей и прочих разновидностей антимикробных средств.

Систематизированы данные химпрепараты на основании отличий в химическом строении и спектре противомикробной активности.

Единой строгой систематизации химпрепаратов этого вида нет. Подразделяются они по положению и количеству атомов фтора в молекуле на моно-, ди- и трифторхинолоны, а также респираторные разновидности и фторированные.

В процессе исследования и совершенствования первых антибиотиков-хинолонов были получены 4 поколения лек. средств.

К ним относятся Неграм, Невиграмон, Грамурин и Палин, полученные на основе налидиксовой, пипемидовой и оксолиновой кислот. Антибиотики хинолонового ряда являются химпрепаратами выбора в терапии бактериальных воспалений мочевыводящих путей, где достигают максимальной концентрации, так как выводятся в неизменённом виде.

Эффективны против сальмонелл, шигелл, клебсиелл и других энетеробактерий, однако плохо проникают в ткани, что не позволяет использовать хинолоны для системной антибиотикотерапии, ограничиваясь некоторыми кишечными патологиями.

Грамположительные кокки, синегнойная палочка и все анаэробы резистентны. Кроме того, отмечается несколько выраженных побочных эффектов в виде анемии, диспепсии, цитопении и вредное воздействие на печень и почки (пациентам с диагностированными патологиями этих органов хинолоны противопоказаны).

Почти два десятилетия исследований и экспериментов по усовершенствованию привели к созданию фторхинолонов второго поколения.

Первым был Норфлоксацин, полученный в результате присоединения атома фтора к молекуле (в 6 позиции). Способность проникать в организм, достигая повышенных концентраций в тканях, позволила использовать его для лечения системных инфекций, спровоцированных золотистым стафилококком, многими грам- микроорганизмами и некоторыми грам+ палочками.

Золотым стандартом стал Ципрофлоксацин, который широко применяется в химиотерапии заболеваний мочеполовой сферы, пневмонии, бронхитов, простатита, сибирской язвы и гонореи.

Побочные эффекты немногочисленны, что способствует хорошей переносимости пациентами.

Такое название этот класс получил благодаря высокой эффективности против болезней нижних и верхних дыхательных путей. Бактерицидная активность по отношению к резистентным (к пенициллину и его производным) пневмококкам – гарантия успешного лечения синуситов, воспаления лёгких и бронхита в стадии обострения. В медицинской практике используются Левофлоксацин (левовращающийся изомер Офлоксацина), Спарфлоксацин и Темафлоксацин.

Их биодоступность составляет 100%, что позволяет успешно лечить инфекционные заболевания любой тяжести.

Моксифлоксацин (Авелокс) и Гемифлоксацин характеризуются тем же бактерицидным действием, что и фторхинолоновые химпрепараты предыдущей группы.

Подавляют жизнедеятельность устойчивых к пенициллину и макролидам пневмококков, анаэробных и атипичных бактерий (хламидий и микоплазм). Эффективны при инфицировании нижних и верхних дыхательных путей, воспалениях мягких тканей и кожного покрова.
Сюда относятся также Грепофлоксацин, Клинофлоксацин, Тровафлоксацин и некоторые другие. Однако в ходе клинических испытаний была выявлена их токсичность и, соответственно, большое количество побочных эффектов. Поэтому указанные наименования были отозваны с рынка и в медицинской практике на сегодняшний день не употребляются.

Путь к получению современных высокоэффективных препаратов класса фторхинолонов был довольно долгим.

Началось все в 1962-м году, когда из хлорохина (антималярийное вещество) была случайным образом получена налидиксовая кислота.

Это соединение в результате тестирования показало умеренную биоактивность относительно грамотрицательных бактерий.

Всасываемость из пищеварительного тракта тоже оказалась низкой, что не позволяло использовать налидиксовую кислоту для терапии системных инфекций. Тем не менее, препарат достигал высоких концентраций на этапе выведения из организма, благодаря чему стал применяться для лечения мочеполовой сферы и некоторых инфекционных заболеваний кишечника. Широкого использования в клинике кислота не получила, так как у патогенных микроорганизмов довольно быстро развивалась к ней резистентность.

Налидиксовая, полученные чуть позднее пипемидовая и оксолиновая кислоты, а также медикаменты на их основе (Розоксацин, Циноксацин и другие) – антибиотики хинолоны. Их низкая эффективность подвигла ученых на продолжение исследований и создание более действенных вариантов. В результате многочисленных опытов в 1978-м году путем присоединения к молекуле хинолона атома фтора был синтезирован Норфлоксацин. Его высокая бактерицидная активность и биодоступность обеспечили более широкую сферу употребления, а ученые всерьез заинтересовались перспективами фторхинолонов и их совершенствованием.

С начала 80-х годов было получено множество лекарств, 30 из которых прошли клинические испытания, а 12 широко используются в медицинской практике.

Низкая антимикробная активность и слишком узкий спектр действия медикаментов первого поколения надолго ограничили область использования фторхинолонов исключительно урологическими и кишечными бактериальными инфекциями.

Однако последующие разработки позволили получить высокоэффективные лекарства, конкурирующие сегодня с антибактериальными препратами пенициллинового ряда и макролидами. Современные фторированные респираторные формулы нашли своё место в самых разных областях медицины:

Воспаления нижних отделов кишечника, вызванные энтеробактериями, вполне успешно лечились ещё Невиграмоном.

По мере создания более совершенных лекарств этой группы, активных против большинства бацилл, сфера применения расширилась.

Активность противомикробных таблеток фторхинолонового ряда в борьбе со многими возбудителями (особенно атипичными) обуславливает успешную химиотерапию инфекций, передающихся половым путём (таких, как микоплазмоз, хламидиоз), а также гонореи.

Бактериальные вагинозы у женщин, вызванные резистентными к пенициллинам штаммами, тоже хорошо поддаются системному и местному лечению.

Воспаления и нарушения целостности эпидермиса, вызванные стафилококками и микобактериями, лечатся соответствующими препаратами класса (Спарфлоксацином).

Они используются как системно (таблетки, инъекции), так и для местного применения.

Химпрепраты третьего поколения, высокоэффективные против подавляющего большинства патогенных бацилл, широко применяются для терапии ЛОР-органов. Воспаления околоносовых пазух (синуситы) быстро купируются Левофлоксацином и его аналогами.

Если заболевание вызвано резистентными к большинству фторхинолонов штаммами микроорганизмов, целесообразно использовать Мокси- или Гемифлоксацин.

Довольно продолжительное время учёным не удавалось получить стабильные химические соединения, пригодные для создания жидких лекарственных форм. Это затрудняло использование фторхинолонов в качестве лекарств местного применения. Однако путём дополнительного совершенствования формул удалось получить мази и глазные капли.

Ломефлоксацин, Левофлоксацин и Моксифлоксацин показаны для лечения конъюнкивитов, кератитов, послеоперационных воспалительных процессов и для профилактики последних.

Фторхинолоновые таблетки и другие лекарственные формы, названные респираторными, отлично проявляют себя в купировании воспалений нижних и верхних дыхательных путей, вызванных пневмококками. При инфицировании штаммами, устойчивыми к макролидам и производным пенициллина, назначаются обычно Гемифлоксацин и Моксифлоксацин. Они характеризуются низкой токсичностью и хорошо переносятся. В комплексной химиотерапии туберкулёза успешно используются Ломефлоксацин и Спарфлоксацин. Последний, однако, чаще других вызывает негативные последствия (фотодерматиты).

Фторхинолоны являются препаратами выбора в борьбе с инфекционными болезнями мочевыводящей системы. Они эффективно справляются как с грамположительными, так и с грамотрицательными возбудителями, в том числе устойчивыми к другим группам антибактериальных средств.

В отличие от антибиотиков хинолонового ряда, лекарства 2 и последующего поколений для почек нетоксичны. Поскольку побочное действие выражено незначительно, Ципрофлоксацин, Норфлоксацин, Ломефлоксацин, Офлоксацин и Левофлоксацин хорошо переносятся пациентами. Назначаются в форме таблеток и растворов для инъекций.

Как и любые антибактериальные лекарства, химпрепараты этой группы требуют осторожного применения под врачебным контролем. Назначать их может только специалист, способный верно рассчитать дозу и длительность курса приёма. Самостоятельность в выборе и отмене здесь недопустимы.

Положительный результат антибиотикотерапии во многом зависит от правильного определения возбудителя. Фторхинолоны высокоактивны в отношении следующей патогенной микрофлоры:

• Грамотрицательных – золотистого стафилококка, эшерихий, шигелл, хламидий, возбудителя сибирской язвы, синегнойной палочки и других.
• Грамположительных – стрептококков, клостридий, легионелл и прочих.
• Микобактерий, в том числе и туберкулёзной палочки.

Такая разноплановая антибактериальная активность способствует повсеместному употреблению в самых разных областях медицины. Фторхинолоновыми медикаментами успешно лечатся инфекции мочеполовой сферы, венерические заболевания, пневмонии (в том числе атипичные), обострения хронических бронхитов, воспаления околоносовых пазух, офтальмологические болезни бактериального генеза, остеомиелит, энтероколиты, глубокие повреждения кожных покровов, сопровождающиеся нагноением.

Перечень недугов, поддающихся терапии фторхинолонами очень обширен. Кроме того, эти препараты оптимальны в случае неэффективности пенициллина и макролидов, а также при тяжёлых формах протекания.

Фторхинолоны

В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко, асс., Л. Н. Грищенко
Национальная фармацевтическая академия Украины

Группа хинолонов - многочисленная группа антибактериальных лекарственных препаратов, обладающих сходным механизмом действия: ингибированием синтеза бактериальной ДНК.

Родоначальником данной группы явилась синтезированная в 1962 году налидиксовая кислота. В последующие годы были созданы такие препараты, как оксолиновая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин.

Однако, вследствие особенностей фармакокинетики этих препаратов (быстро метаболизируются и быстро экскретируются, что препятствует развитию системных эффектов), спектра антибактериального действия (грамотрицательные энтеробактерии), область применения этих средств ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей. Эти особенности препаратов и быстро развивающаяся устойчивость бактерий не позволили первым хинолонам занять достойное место среди антибактериальных препаратов.

Буквально революционный переворот в дальнейшем развитии описываемой группы совершила идея включения атомов фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Это коренным образом изменило спектр антибактериального действия в сторону значительного его расширения и все клинико-фармакологические показатели нового поколения фторированных производных.

В зависимости от количества атомов фтора, включенных в молекулу хинолонов, различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, эноксацин), ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин) и трифторированные соединения (флероксацин, тосуфлоксацин). В соответствии с этапами разработки различают 4 поколения хинолонов/фторхинолонов (табл. 1)

Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978–1980 гг. К настоящему времени разработаны более 30 препаратов и более 20 из них детально изучены в клинике. За 20 лет клинического применения фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. Болеее того, они рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций различной локализации. Такому взлету популярности препараты обязаны своей высокой биодоступности при приеме внутрь, сверхширокому спектру антибактериального действия, бактерицидному эффекту, хорошим фармакокинетическим свойствам, переносимости и оригинальности механизма действия. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.

Все хинолоны селективно ингибируют один из ключевых ферментов микробной клетки - ДНК-гиразу, ответственную за нормальный биосинтез и репликацию ДНК бактерий.

Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия активные в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Грибы, вирусы, трепонемы, большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов. Однако при всем сходстве антибактериального спектра существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения (табл. 2, 3, 4, 5, 6).

Таблица 2

Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин	Офлоксацин	Пефлоксацин	Ломефлоксацин	Тровафлоксацин	Грепафлоксацин
Staphylococcus aureus MS	0,06	0,5	0,52	0,5-0,1	2	0,03-0,06	<0,125
Staphylococcus aureus MR	2-4	3-64	0,5-16	16	6,25	2-4	0,25-16
Staphylococcus epidermidis MS	0,13	1	0,25-1	1	2	0,03-0,06	0,25
Staphylococcus epidermidis MR	0,13	1	0,5-16	-	-	0,06	8
Streptococcus pneumoniae	0,12-0,25	1-4	2	8	16	0,125	<0,5
Streptococcus pyogenes	0,25	1	2	16	16	0,25	0,25
Enterococcus faecalis	1-4	2-32	2-8	4-8	8	1-2	0,5-4
Enterococcus faecium	4	4-16	8-16	-	-	2	8
Listeria monocytogenes	0,5	1	2-5	8	8	0,25-0,5	-

Примечание
MS - метициллин-чувствительные штаммы;
MR - метициллин-резистентные штаммы.

1 Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) лекарственного препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов возбудителя (МИК90). Чем меньше величина МИК, тем более активен препарат.

Таблица 3

Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин	Офлоксацин	Пефлоксацин	Ломефлоксацин	Тровафлоксацин	Грепафлоксацин
Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae AMP-S	0,016	0,002-0,12	0,03-0,06	0,06	<0,25	0,03	<0,01
Neisseria meningitidis	0,015	0,004-0,12	0,015-0,06	0,03	<0,25	0,004-0,12	<0,01
Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S	0,008	0,016	0,06-0,125	<0,125	0,5	0,03-0,06	<0,125
Klebsiella pneumoniae CAZ-S	0,13	0,06	0,25-0,5	2	2	0,06-11,25	0,25
Proteus mirabilis	0,25	0,06-0,25	0,125-0,5	0,5-1	1	0,25	0,25-0,5
Proteus vulgaris	0,5	0,06	0,25-0,5	0,25	0,5	0,25	0,125-0,5
Morganella morganii	0,13-0,25	0,03	0,25-0,5	0,5	5	0,25-2	0,25-0,5
Providencia rettgeri	0,5	0,12	1-2	0,25-0,5	2	0,5	0,5-2
Serratia marcescens	0,25-8	0,25-4	1-4	8	-	0,5-4	1-4
Enterobacter cloacae	0,06	0,03	0,25	0,25	-	0,06-11,125	0,5
Citrobacter freundii	1	0,4	0,25-1	0,5-4	-	0,25-0,5	0,5-1
Salmonella spp.	0,06-0,13	0,03	0,06-0,125	0,125-0,25	0,25	<0,03	0,125
Shigella spp.	0,03	0,01	0,125	0,125-0,25	0,25-1	0,06-0,15	0,03-0,125
Yersinia enterocolitica	0,06	0,1	0,125	0,25	0,25	0,03-0,06	0,25
Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S	0,06	0,008-0,06	0,03-0,06	0,03-0,125	<0,25	<0,03	<0,06
Moraxella catarrhalis	0,06	<0,03-0,25	0,06-0,125	0,25	<0,25	0,06	>0,06
Acinetobacter baumanii	0,03-0,25	0,13-1	0,5-16	1	4-8	8	16
Acinetobacter calcoaceticus	0,06-0,25	0,03-0,25	0,5-16	1	4-8	8	16
Pseudomonas aeruginosa	8->32	1-8	2-16	4-16	8-16	1-2	1-8
Burkholderia cepacia	>128	>128	4-16	-	1,56-4	0,25	0,52
Campylobacter spp.	0,5	0,12-1	0,25	1,5-2	1,56-4	-	-

Примечание
AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы;
CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы;

Таблица 4

Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Ципрофлоксацин
Bacteroides fragilis	0,25-2	8
Bacteroides spp.	2-4	8-16
Fusobacterium spp.	0,25-1	2-4
Prevotella spp.	0,5-2	2
Veillonella parvula	0,25	1-4
Actinomyces spp.	0,2	0,5
Clostridium perfringens	0,5	1-2
Clostridium spp.	0,25-1	2
Clostridium difficile	2	32
Peptostreptococcus spp.	0,12-2	0,5-8
Propionibacterium acnes	0,25	-

Таблица 5

Активность фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Офлоксацин	Пефлоксацин	Ломефлоксацин
Clamydia pneumoniae	0,06	1	-	-
Clamydia trachomatis	0,06-0,12	2	-	2-4
Chlamydia psittaci	0,06	1-2	-	-
Mycoplasma pneumoniae	0,12	1	-	8
Mycoplasma hominis	0,06	0,5	4	2-8
Ureaplasma urealyticum	0,25	4	4	8
Legionella pneumophila	0,06	0,05	-	1-2

Таблица 6

Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении микобактерий

Микроорганизм	Моксифлоксацин	Офлоксацин	Левофлоксацин	Спарфлоксацин	Ломефлоксацин	Ципрофлоксацин
Mycobacterium tuberculosis	0,25	0,5-1	0,25	0,06-0,5	2	0,25-0,2
Mycobacterium tuberculosis M-Res	0,5	-	0,25	0,125	-	-
Mycobacterium avium-intracellulare	1-4	2-16	8	1-8	8	18
Mycobacterium kansasii	0,06-0,125	0,5-2	4	0,12-2	0,5	-

Примечание.
M-Res - штаммы с множественной устойчивостью

Как уже указывалось выше, спектр действия хинолонов I поколения ограничивается влиянием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae. У II поколения хинолонов (ранние фторхинолоны) значительно возросла активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза. Недостатком препаратов II поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.

С момента внедрения в клинику и по настоящее время лидирующее положение занимают четыре монофторированных представителя II поколения фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин. Большим достоинством первых трех препаратов является наличие у них двух лекарственных форм - для приема внутрь и для внутривенного введения. Достаточно широко применяемым препаратом II поколения является также дифторхинолон ломефлоксацин.

Ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) иначе называют «золотым стандартом» фторхинолонов.

Среди фторхинолонов всех поколений он проявляет наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и синегнойной палочки.

Пефлоксацин (абактал) высоко активен в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков, а также внутриклеточно расположенных микроорганизмов - микоплазм, легионелл.

Офлоксацин (таривид) по спектру и силе антимикробного действия близок к ципрофлоксацину, однако у него отмечается более высокая активность по отношению к золотистому стафилококку и лучшие фармакокинетические параметры.

Ломефлоксацин (максаквин) - дифторхинолон, имеющий дополнительный атом фтора в 8 положении хинолонового цикла и радикал 3-метилпиперазинил в положении 7. Такое строение препарата не внесло каких-либо заметных корректив в спектр действия, но оптимизировало его фармакокинетические свойства, обеспечило устойчивость молекулы к биотрансформации в организме и практически исключило нежелательные взаимодействия ломефлоксацина с некоторыми другими препаратами. Ломефлоксацин несколько уступает по силе антимикробного действия ципрофлоксацину, но превышает активность офлоксацина. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и практически не действует на стрептококки, в том числе пневмококки, микоплазмы, уреаплазмы и энтерококки. Препарат обладает выраженным постантибиотическим эффектом.

В попытках расширить спектр антимикробного действия фторхинолонов при разработке новых препаратов исследования проводились как в плане синтеза, так и в плане модификации химической структуры соединений путем дополнительного фторирования и введения дополнительных заместителей. При этом наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства являются группы, занимающие позиции 1, 5, 7, 8. Результатом научных изысканий явилось создание фторхинолонов III и IV поколений, антибактериальное действие которых по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступает действию препаратов II поколения (кроме синегнойной палочки). Что же касается грамположительной флоры (в том числе пневмококков), а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то в данном случае новые фторхинолоны существенно превосходят ранние. Кроме того, препараты IV поколения эффективны также в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к действию ранних фторхинолонов. Новые фторхинолоны за активность, проявляемую к респираторным патогенам, а также способность хорошо проникать в слизистую дыхательных путей и секрет бронхов, называют «респираторными».

В клиническую практику постепенно входят такие новые фторхинолоны, как левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин и др.

Левофлоксацин (таваник) - левовращающий изомер офлоксацина сочетает в себе высокую эффективность офлоксацина с устойчивостью молекулы к биотрансформации в организме и возможностью разработки 2-х лекарственных форм. При этом левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина на фоне лучшей переносимости. Препарат активен в отношении энтерококков, синегнойной палочки (но уступает ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены.

Вполне естественно, что наряду с офлоксацином не был обойден вниманием исследователей и один из активнейших фторхинолонов - ципрофлоксацин. Интенсивные поиски в ряду его аналогов (соединений, имеющих циклопропильный радикал в положении 1) завершились созданием таких фторхинолонов, как спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. Моксифлоксацин и гатифлоксацин имеют в качестве заместителя в положении 8 ОСН3 . Спарфлоксацин является дифторхинолоном (6,8 ФХ) с аминогруппой по положению 5.

Спарфлоксацин (спарфло) эффективнее ципрофлоксацина в отношении грамположительных бактерий (включая штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, микобактерий туберкулеза и лепры. Высокая эффективность препарата в отношении микобактерий представляет значительный интерес в комбинированной терапии туберкулеза и лепры. Спарфлоксацин медленно выводится из организма (период полувыведения составляет 16–20 ч.), что позволяет применять его 1 раз в сутки. Препарат не выпускается в инъекционной форме, что несколько ограничивает его применение в клинике .

Близкими по спектру и степени активности являются такие монофторированные аналоги ципрофлоксацина, как моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин. Перечисленные препараты традиционно более активны в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов, микоплазм, микобактерий (особенно моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин). Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. По активности в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов они уступают ципрофлоксацину .

Грепафлоксацин (раксар) - препарат с антисинегнойной активностью, которая приближается к действию ципрофлоксацина. Раксар высоко активен в отношении грамположительных кокков и микоплазм, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, характеризуется длительным выведением из организма .

Моксифлоксацин (авелокс) как и все производные 8-метокси-6-ФХ ингибирует функции одновременно двух ферментов-мишеней для фторхинолонов (топоизомеразы IV и ДНК-гиразы), в связи с чем обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать отбору резистентных мутантов. Моксифлоксацин высоко активен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая полирезистентные микроорганизмы), анаэробов и атипичных возбудителей. Препарат является одним из самых активных в отношении стафилококков (в том числе и метициллин-резистентных) фторхинолоном (МИК90 0,015-2 мг/л). По действию на микоплазмы и уреаплазмы превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии - ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против спорообразующих и неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. Моксифлоксацин превосходит действие ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина против туберкулезной палочки, проявляя активность также в отношении полирезистентных штаммов микобактерий (МИК90 0,5 мг/л). По силе антипневмококкового эффекта уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину. Препарат имеет только пероральную лекарственную форму, однако предполагается создание и инъекционной формы .

Необходимо отметить, что весьма перспективными в создании новых высокоэффективных препаратов оказались исследования в плане изучения производных нафтиридонкарбоновой кислоты (аналоги налидиксовой кислоты). Первым препаратом в этом ряду был темафлоксацин, затем был получен тровафлоксацин.

Тровафлоксацин (тровак) - спектр действия препарата сопоставим со спектром имипенема. К препарату высоко чувствительны стрептококки, метициллин-чувствительные стафилококки, анаэробы, энтеробактерии, гемофильная палочка. Активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.

Наряду с созданием эффективных препаратов среди фторированных производных велись поисковые исследования и среди хинолонов, не замещенных по положению 6 фтором, которые увенчались получением соединения ВМS264756 с активностью, превышающей моксифлоксацин, другие аналоги ципрофлоксацина и тровафлоксацин, и характеризующегося более оптимальной фармакокинетикой. Данное соединение в опытах на неполовозрелых животных проявляет низкую хондротоксичность и в настоящее время проходит клинические испытания.

Все фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Всасывание фторхинолонов нарушается при одновременном приеме антацидов, содержащих алюминий и магний, сукральфата, препаратов железа. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100% (табл. 2), кроме норфлоксацина (20–40%). Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2,5 часа. Связь с белками - в пределах 20–50% (норфлоксацин и моксифлоксацин - 10%) .

Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, желчевыводящие, дыхательные пути, легкие, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки, половые органы, мочу, слюну, мокроту, желчь, альвеолярную жидкость. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается. Наиболее высокие показатели проникновения в ЦНС наблюдаются у пефлоксацина, тровафлоксацина. Концентрации фторхинолонов во многих тканях близки к сывороточным или превышают их. Так, например, ломефлоксацин, благодаря своей оптимизированной фармакокинетике, создает концентрацию в органах и тканях, в 2–7 раз превышающую концентрацию в плазме крови.

Все фторхинолоны подвергаются метаболизму с образованием неактивных метаболитов. Препараты медленно выводятся из организма. Период полувыведения для большинства препаратов II поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов - 10–20 и даже 36 часов (руфлоксацин). Такой длительный период выведения, а также наличие постантибиотического действия позволяет назначать их 2 раза (ранние фторхинолоны) или 1 раз в сутки .

Выводятся фторхинолоны почками путем клубочковой фильтрации и канальциевой секреции, а также с желчью и фекалиями. При этом офлоксацин и ломефлоксацин выводятся главным образом почками, пефлоксацин - с желчью, другие препараты - и почками, и с желчью.

Фторхинолоны - высокоэффективные лекарственные средства. Область применения препаратов второго поколения - как правило, внутрибольничные инфекции различного генеза и локализации: инфекции дыхательных путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, менингит, кишечные, урогенитальные инфекции, септицемия, бактериемия, некоторые из них применяются в комплексном лечении туберкулеза. Фторхинолоны III–IV поколений являются препаратами выбора в лечении внебольничных инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis. Они применяются для лечения инфекций дыхательных путей, костей и мягких тканей, урогенитальных инфекций. Такие препараты, как тровафлоксацин и моксифлоксацин, обладающие очень широким спектром антимикробной активности, включая также анаэробные микроорганизмы и метициллин-резистентные стафилококки, в перспективе могут быть средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, респираторно-ассоциированной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

Фторхинолоны - относительно малотоксичные препараты. Однако и при их применении могут возникать неблагоприятные явления. У некоторых новых препаратов нежелательные побочные эффекты были выявлены не во время экспериментального изучения, а уже в процессе широкого применения в клинике. Развитие побочных эффектов обычно связано с изменением структуры отдельных препаратов (табл. 7).

Таблица 7

Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы

Положение заместителя в цикле	Риск токсических эффектов				Растворимость
	Фототоксичность*	Гепатотоксичность	Взаимодействие с теофиллином	ЦНС-эффекты
N1	-	+	+	-	-
C5	+	+	-	-	-
C6 (в том числе положение основного атома фтора)	-	-	-	-	-
С7	-	++	+	++	++
Х8	++	++	-	-	++

Примечание
* - главным образом при введении фтора

Наиболее часто (3–6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.) и центральной нервной системы (1–4% больных) - головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна; развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином) .

У 0,5–2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию .

Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2–3% больных, получавших фторхинолоны . Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) . Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы . Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.

В связи с этим в июне 1999 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) было вынуждено рекомендовать назначение тровафлоксацина лишь пациентам с серьезными или опасными для жизни инфекционными заболеваниями и только при условии стационарного лечения. В Европе же тровафлоксацин полностью запрещен к применению.

При действии на сердечно-сосудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал QT на ЭКГ. Изменение интервала QT регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах . Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина . Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, в связи с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком . В клинической практике удлинение интервала QT при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01–0,001% случаев . Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.

Фторхинолоны обладают фототоксичностью. В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина, а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению.

Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, в последствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.

Общеизвестно, что фторхинолоны имеют в применении возрастные ограничения. Это связано с наличием артротоксических эффектов, выявленных в эксперименте у неполовозрелых животных (собаки). Однако в течение последних 12 лет фторхинолоны были успешно применены для лечения детей по жизненным показаниям при тяжелых бактериальных инфекциях и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. При этом препараты назначались в широком возрастном диапазоне - от новорожденных до подростков. Наиболее часто педиатрами назначались ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин. В результате применения фторхинолонов не было выявлено специфических патологических изменений в ткани хряща у детей в сравнении с контрольными группами . Существует мнение, что возможность развития артропатий возникает при наличии суставной патологии в анамнезе или как проявление аллергической реакции . Среди новых фторхинолонов планируется клиническое изучение моксифлоксацина в инъекционной лекарственной форме для детей.

Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45–75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (18–32% и 18–31% соответственно) . Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина.

В заключение необходимо отметить, что класс фторхинолонов не исчерпал своих возможностей и представляет большой интерес для клинической практики и исследований по получению новых высокоэффективных соединений для лечения тяжелых госпитальных и негоспитальных инфекций различной локализации.

Литература

1. Бондарева Н. С., Буданов С. В. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 8.- С. 28–33.
2. Мавров И. И., Мавров Г. И. // Еженедельник «Аптека».- 2000.- № 7 (228).
3. Навашин П. С., Смирнова Л. Б. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 12.- С. 30–38.
4. Страчунский Л. С., Кречикова В. А. // КМАХ.- 2001.- Т. 3.- № 3.- С. 24–34.
5. Падейская Е. Н., Яковлев В. П. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 10.- С. 23–32.
6. Падейская Е. Н. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 11.- С. 38–44.
7. Падейская Е. Н. // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний: Лекции для практического врача.- Москва, 2002.- С. 64–73.
8. Яковлев С. В., Мохов О. И. // Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.- Т. 2.- № 4.- С. 32–44.
9. Яковлев С. В. // Русский медицинский журнал.- 1997.- Т. 5.- № 21.- С. 18–30.
10. Яковлев С. В. // Лечащий врач.- 2001.- № 2.- С. 4–8.
11. Baill P.// Jonal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2000.- 45(5).- P. 557–9.
12. Lipsky B. A., Baker C. A.// Clinical Infections.- 1999.- Vol.28.- № 2.- P. 352–64.
13. Quintiliani R., Owens R. Jr., Grant E.// Infect Dis Clin Pract.- 1999.- 8 (Suppl 1).- P. 28–41.

Оглавление [Показать]

Фторхинолоны – препараты относятся к группе хинолонов и обладают антибактериальными свойствами. Используются в клинической практике пульмонологии, отоларингологии, урологии, нефрологии, дерматологии, офтальмологии. Широта применения обусловлена спектром действия, эффективностью этих лекарственных средств. При этом они обладают рядом негативных влияний. Своевременное назначение антибиотиков строго по показаниям, в должных дозировках, с учетом противопоказаний обеспечивает эффективность, а также безопасность терапии.

Подходы к систематизации

Список препаратов различных фторхинолонов и хинолонов насчитывает около 4 десятков средств. Они разделяются по наличию или отсутствию атома фтора, по количеству его в молекуле (монофтохинолоны, дифтохинолоны), по преимущественному спектру действия (грамотрицательные, анаэробные), области применения (респираторные).

Наиболее полная картина содержится при классификации хинолонов на отдельные поколения. Именно такой подход распространен на практике.

Общая классификация хинолонов:

• 1 поколение (нефторированные): налидиксовая кислота, оксолиновая кислота;
• 2 поколение (грамотрицательные): ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин;
• 3 поколение (респираторные): левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин;
• 4 поколение (респираторные и антианаэробные): моксифлоксацин, гемифлоксацин.

Различия по химическим характеристикам, спектру возбудителей, во взаимодействии с организмом пациента определяет место каждого препарата в терапии.

Фармакологические особенности

Механизм действия препаратов обусловлен влиянием на бактериальные ферменты, участвующие в образовании ДНК и РНК. Результатом является необратимое нарушение синтеза белковых молекул микробной клетки. Падает ее жизнеспособность, уменьшается активность токсических и ферментных структур, повышается вероятность захвата бактериальной клетки фагоцитом (элементом защитной системы человека).

Фторхинолоны препятствуют делению бактериальных клеток

Представители всех групп фторхинолонов оказывают влияние на активную бактериальную клетку, а также способны нарушить любой этап ее жизненного цикла. Они действуют на растущие микроорганизмы, на клетки в состоянии покоя, когда большинство медикаментов неэффективны.

Лечебный эффект фторхинолонов обусловлен:

• бактерицидным действием;
• проникновением внутрь бактериальной клетки;
• продолжением антимикробного эффекта после прекращения контакта с молекулой препарата;
• созданием высоких концентраций в тканях, органах пациента;
• длительным выведением препарата из организма.

Налидиксовая кислота является первым представителем хинолонов. Вторым препаратом была оксолиновая кислота, обладавшая активностью в 3 раза больше предшественника. Однако, после создания фторхинолонов 2 поколения (ципрофлоксацина, норфлоксацина) это средство практически не используется.

Из хинолонов сейчас используется только налидиксовая кислота (невиграмон). Показана при инфекциях мочевых путей (пиелитах, циститах, простатите, уретрите), для предупреждения внутриоперационных осложнений на почках, мочеточнике, мочевом пузыре. Принимается до 4 раз в день (таблетки).

У фторхинолонов, как у следующего поколения хинолонов, наблюдаются изменения в спектре чувствительных микробов, а также фармакокинетических свойствах (всасывание, распределение и выведение из организма).

Общие преимущества фторхинолонов по сравнению с хинолонами:

• широкая противомикробная активность;
• эффективные концентрации во внутренних органах при применении таблетированных форм, не зависящие от приема пищи;
• хорошее проникновение в органы дыхания, почки, мочевыделительную систему, ЛОР-органы;
• для поддержания лечебных концентраций в пораженных тканях достаточно назначать 1-2 раза в сутки;
• побочные эффекты в виде нарушения деятельности органов пищеварения, нервной системы возникают реже;
• применяются при нарушенной функции почек, хотя их выведение замедляется при этой патологии.

На сегодняшний день существуют четыре генерации представителей этой группы.

Применение в клинической практике

Препараты обладают очень широким спектром, действуют на большинство микроорганизмов. Препараты 2 поколения преимущественно влияют на аэробные грам-отрицательные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, кампилобактеры, возбудителя гонореи), грам-положительные (золотистый стафилококк, возбудитель туберкулеза).

При этом, к ним нечувствителен пневмококк, условно-патогенные микроорганизмы (хламидии, легионеллы, микоплазмы), а также анаэробы. Так как пневмококк является основным возбудителем пневмонии и часто поражает ЛОР-органы, использование этих лекарств в отоларингологии и пульмонологии имеет ограничения.

Норфлоксацин (2 генерация) обладает широким спектром воздействия, однако высокие лечебные концентрации создает только в мочевой системе. Поэтому область его применения ограничивается нефрологической, урологической патологией.

Респираторные фторхинолоны (3 поколение) имеют такой же спектр влияния, как препараты предыдущей группы, а также обладают действием на пневмококки, включая устойчивые формы, на атипичные микробы (хламидии, микоплазмы). Это позволило широко начать использовать эту группу для лечения респираторной системы (органов дыхания), а также в общетерапевтической практике.

Фторхинолоны 3 генерации применяются для лечении инфекций:

• дыхательной системы;
• почечной ткани;
• мочевыделительной системы;
• глаз;
• придаточных пазух носа;
• кожи и жировой клетчатки.

Фторхинолоны 4 генерации, последнего поколения на сегодняшний день, обладают влиянием на грам-положительную, грам-отрицательную флору, а также эффективны в отношении анаэробов, не способных к спорообразованию. Это расширяет сферу их применения, позволяет использовать при глубоких повреждениях кожи с развитием анаэробной инфекции, аспирационных пневмониях, внутрибрюшных, тазовых инфекциях.

Преимуществом современных фторхинолонов является возможность использовать только это лекарство (монотерапия).

Они показаны при тех же заболеваниях, что и респираторные фторхинолоны. При этом, москифлоксацин влияет на устойчивые штаммы стафилококков, поэтому может применяться в терапии самых тяжелых, госпитальных пневмоний.

Большим преимуществом ряда этих препаратов (левофлоксацин, пефлоксацин) является возможность их применения не только для приема внутрь, а и для внутривенного введения. Это обеспечивает быструю доставку лекарственного средства к пораженным тканям, что для тяжелых пациентов может быть решающим. Также возможно применение так называемой ступенчатой терапии. Когда при получении позитивного результата от инфузионного способа введения медикамента переходят на таблетированные формы. Высокая доступность фторхинолонов при таком способе введения обеспечивает эффективность и помогает избежать негативных последствий введения больших объемов лекарственных средств внутривенно.

Нежелательные эффекты и противопоказания к применению

Как и любые лекарственные средства, антибиотики фторхинолоны имеют ряд побочных действий. Их необходимо различать с изменениями в состоянии пациента, которые обусловлены основным заболеванием (например, временное повышение температуры тела) и указывают на терапевтический эффект медикаментов.

Перечень побочных эффектов:

• дискомфорт, боли в области желудка, снижение аппетита, изжога, тошнота, рвота, нарушения стула по типу диареи;
• нарушения сна, головные боли, головокружения, ухудшение зрения и слуха, изменение чувствительности, судорожные подергивания;
• воспаление хрящевой ткани, разрывы сухожилий;
• боли в мышцах;
• транзиторное воспаление почечной ткани, преимущественно интерстиция (нефрит);
• изменения на электрокардиограмме, в результате которых могут возникнуть аритмии;
• кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом, аллергические отеки;
• развитие повышенной чувствительности к солнечным лучам;
• нарушения в структуре микробной флоры организма, развитие грибкового поражения слизистой оболочки рта, половых органов.

Также крайне редко, при выраженном дисбактериозе, поражении кишечника клостридиями развивается псевдомембранозный колит. Это тяжелое и опасное заболевание кишечника. Поэтому при появлении изменений стула, кровянистых или других примесей к калу, волны температуры, которую нельзя объяснить основным заболеванием, необходимо в срочном порядке проконсультироваться у врача.

Противопоказания:

• беременность на любом сроке;
• период грудного вскармливания;
• возраст менее 18 лет;
• аллергия или реакция на прием хинолонов и фторхинолонов в прошлом.

Фторхинолоны для лечения детей не используются из-за выраженного негативного влияния на хрящевую ткань растущего организма.

При необходимости эти препараты заменяют на медикаменты с подобным спектром влияния на возбудители.

При заболеваниях сердца с угрозой развития желудочковых нарушений ритма, при патологии печени и почек необходимо тщательно контролировать состояние этих органов.

У различных препаратов спектр возможного негативного влияния отличается. Поэтому применение этих средств должно проходить под строгим контролем врача.

Применение фторхинолонов при заболеваниях ЛОР-органов

При воспалительных заболеваниях носовых ходов, ротоглотки, миндалин, придаточных пазух носа, уха инфекционной природы применяют препараты пенициллинового ряда, макролиды, цефалоспорины и фторхинолоны. Используются препараты 3 и 4 поколения: левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин. Преимущественно средств этих генераций в том, что они влияют на пневмококки. Именно эти стрептоккоки в большинстве случаев являются возбудителями либо самостоятельно, либо совместно с другими микробами воспалительных заболеваний ЛОР-органов, дыхательной системы.

Применяют при острых и хронических воспалительных процессах, вызванных чувствительными к фторхинолонам антибиотиками.

Наиболее часто используют в терапии:

• заболеваний околоносовых пазух;
• ринитов;
• риносинуситов.

Используются фторхинолоны при отсутствии эффекта от лечения бета-лактамами (пенициллинов и цефалоспоринов) и макролидами.

Таким образом, препараты группы фторхинолонов являются одними из самых широко применяемых в современной антибактериальной терапии взрослых. Тщательное обследование пациента, выявление рисков негативного влияния, максимально точный подбор препарата под микробный спектр возбудителей конкретного заболевания, определение способа и режима введения обеспечивает позитивный эффект терапии, а также ее безопасность.

В последние годы все чаще для лечения различных инфекций применяются синтетические антибактериальные препараты. Связано это с тем, что многие микроорганизмы вырабатывают устойчивость к антибиотикам природного происхождения. Кроме того, инфекционные заболевания протекают все тяжелее, и не всегда сразу можно определить возбудителя. Поэтому возрастает потребность в антибактериальных препаратах широкого спектра действия, к которым были бы чувствительны большинство микроорганизмов. Одной из групп самых эффективных лекарств с такими свойствами являются фторхинолоны. Препараты эти получаются синтетическим путем и широко известны с 80-х годов 20 века. Клинические результаты применения этих средств доказали, что они более эффективны, чем большинство известных антибиотиков.

Что такое группа фторхинолонов

Антибиотики – препараты, которые обладают антимикробной активностью и чаще всего имеют природное происхождение. Формально фторхинолоны к антибиотикам не относятся. Это лекарства синтетического происхождения, полученные из хинолонов путем добавления атомов фтора. В зависимости от их количества обладают разной эффективностью и периодом выведения.

Попадая в организм, препараты группы фторхинолонов распределяются по всем тканям, попадая в жидкости, кости, проникая через плаценту и гематоэнцефалический барьер, а также в клетки бактерий. Они обладают способностью подавлять работу главного фермента микроорганизмов, без которого прекращается синтез ДНК. Это уникальное действие приводит к гибели бактерий.

Так как эти лекарства быстро распределяются по организму, они оказываются более эффективными, чем большинство других антибиотиков.

Против каких микроорганизмов активны фторхинолоны

Это препараты широкого спектра действия. Считается, что они эффективны против большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм, хламидий, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Они уничтожают кишечную, синегнойную и гемофильную палочку, пневмококки, сальмонеллы, шигеллы, листерии, менингококки и другие. Чувствительны к ним также внутриклеточные микроорганизмы, с которыми сложно справиться другими препаратами.

Нечувствительны к этим лекарствами только разные грибки и вирусы, а также возбудители сифилиса.

Преимущество использования этих препаратов

Многие тяжелые и смешанные инфекции могут вылечить только фторхинолоны. Препараты, употребляемые для этого раньше, сейчас все чаще становятся неэффективными. А фторхинолоны по сравнению с ними легче переносятся пациентами, быстро всасываются, и микроорганизмы еще не могут выработать к ним устойчивость. Кроме того, лекарства этой группы имеют и другие преимущества:

Какое действие оказывают фторхинолоны

Антибиотики – препараты, которые вызывают множество побочных эффектов. А сейчас еще многие микроорганизмы стали нечувствительны к таким средствам. Поэтому фторхинолоны стали прекрасной альтернативой антибиотикам в лечении инфекционных заболеваний. Они обладают уникальным свойством останавливать воспроизведение клеток бактерий, что приводит к их окончательной гибели. Этим можно объяснить высокую эффективность препаратов группы фторхинолонов. К особенностям их действия относится также высокая биодоступность. Они за 2-3 часа проникают во все ткани, органы и жидкости человеческого организма. Выводятся эти препараты в основном с мочой. И намного реже, чем антибиотики, вызывают побочные действия.

Показания к применению

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов широко применяются при внутрибольничных инфекциях, тяжелых инфекционных заболеваниях дыхательных путей и мочеполовой системы. Даже такие серьезные инфекции, как сибирская язва, брюшной тиф, сальмонеллез, легко поддаются лечению. Ими можно заменить большинство антибиотиков. Эффективны фторхинолоны для лечения таких заболеваний:

• хламидоза;
• гонореи;
• инфекционного простатита;
• цистита;
• пиелонефрита;
• брюшного тифа;
• дизентерии;
• сальмонеллеза;
• пневмонии или хронического бронхита;
• туберкулеза.

Инструкция по применению этих препаратов

Фторхинолоны чаще всего выпускаются в виде таблеток для приема внутрь. Но есть раствор для внутримышечного введения, а также капли в глаза и в уши. Чтобы получить нужный терапевтический эффект, необходимо соблюдать все рекомендации врача по дозировке и особенностям приема препаратов. Таблетки обязательно нужно запивать водой. Важно выдерживать необходимый интервал между приемом двух доз. Если получилось так, что один раз прием препарата пропущен, нужно принять лекарство как можно скорее, но не одновременно со следующей дозой.

При приеме препаратов группы фторхинолонов необходимо соблюдать рекомендации врача насчет сочетаемости их с другими лекарствами, ведь некоторые из них могут как снижать антибактериальный эффект, так и повышать возможность развития побочных действий. Не рекомендуется во время лечения длительное время находиться под прямыми солнечными лучами.

Особые указания к приему

Сейчас наиболее безопасными бактерицидными средствами считаются фторхинолоны. Препараты эти назначаются многим категориям пациентов, которым противопоказаны другие антибиотики. Но все же определенные ограничения к их применению есть. Запрещены фторхинолоны в таких случаях:

• детям до 3 лет, а для некоторых препаратов нового поколения – до 2 лет, но в детском и подростковом возрасте они применяются только в крайних случаях;
• во время беременности и кормления грудью ребенка;
• при атеросклерозе сосудов головного мозга;
• при индивидуальной непереносимости компонентов препаратов.

При назначении фторхинолонов совместно с антицидными средствами их эффективность снижается, поэтому нужен перерыв в несколько часов между ними. Если же употреблять эти средства вместе с метилксантинами или препаратами железа, то повышается токсический эффект хинолонов.

Возможные побочные действия

Из всех антибактериальных средств легче всего переносятся фторхинолоны. Препараты эти могут изредка вызывать только такие побочные действия:

• боли в животе, изжогу, расстройства кишечника;
• головные боли, головокружение;
• нарушения сна;
• судороги, дрожь в мышцах;
• снижение зрения или слуха;
• тахикардию;
• нарушение функций печени или почек;
• грибковые заболевания кожи и слизистых;
• повышенную чувствительность к ультрафиолетовому облучению.

Классификация фторхинолонов

Сейчас существует четыре поколения препаратов этой группы.
Их начали синтезировать в 60-е годы, но известность они получили только в конце века. Выделяют 4 группы фторхинолонов в зависимости от времени появления и эффективности.

• Первое поколение – это средства с низкой эффективностью против грамположительных бактерий. К этим фторхинолонам относятся препараты, содержащие оксолиновую или налидиксовую кислоты.
• Препараты второго поколения активны против бактерий, нечувствительных к пенициллинам. Они действуют также на атипичные микроорганизмы. Часто при тяжелых инфекциях дыхательных путей и пищеварительного тракта применяются эти фторхинолоны. Препараты к этой группе относятся такие: «Ципрофлоксацин», «Офлоксацин», «Ломефлоксацин» и другие.
• Фторхинолоны 3 поколения еще называют респираторными, так как они особенно эффективны против инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Это «Спарфлоксацин» и «Левофлоксацин».
• 4 поколение лекарств этой группы появилось недавно. Они активны против анаэробных инфекций. Пока распространен всего один препарат – «Моксифлоксацин».

Препараты 1 и 2 поколения фторхинолонов

Первые упоминания о препаратах этой группы можно встретить в 60-х годах 20 века. Сначала применялись против инфекций половых путей и кишечника такие фторхинолоны. Препараты, список которых известен сейчас только врачам, так как они уже почти не употребляются, обладали низкой эффективностью. Это лекарства на основе налидиксовой кислоты: «Неграм», «Невиграмон». Эти препараты первого поколения назывались хинолонами. Они вызывали много побочных действий, и многие бактерии были к ним нечувствительны.

Но исследования этих препаратов продолжились, и через 20 лет появились фторхинолоны 2 поколения. Они получили свои названия за счет введения в молекулу хинолона атомов фтора. Это повысило эффективность препаратов и уменьшило количество побочных эффектов. Ко второму поколению фторхинолонов относятся:

Препараты 3 и 4 поколения

Исследования этих препаратов продолжились. И сейчас наиболее эффективными считаются современные фторхинолоны. Перечень препаратов 3 и 4 поколения еще не сильно большой, так как не все еще прошли клинические испытания и допущены к применению. Они обладают высокой эффективностью и способностью быстро проникать во все органы и ткани. Поэтому эти препараты применяются при тяжелых инфекциях дыхательных путей, мочеполовой системы, пищеварительного тракта, кожи и суставов. К ним относятся «Левофлоксацин», известный еще как «Таваник». Он эффективен даже для лечения сибирской язвы. К препаратам четвертого поколения фторхинолонов относится «Моксифлоксацин» (или «Авелокс»), который активен против анаэробных бактерий. Эти новые средства лишены большинтва недостатков остальных препаратов, легче переносятся пациентами и более эффективны.

Фторхинолоны - это одни из самых эффективных средств для лечения тяжелых инфекционных заболеваний. Но применять их можно только после назначения врача.

13. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФТОРХИНОЛОНОВ

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей . По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным

антибиотикам. Фторхинолоны-результат «чистого» химического синтеза.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической

практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации.

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1.

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций.

Таблица 1

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 % . Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %.

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но и в клетки микроорганизмов , что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение.

Фармакодинамика

В основе механизма действия фторхинолонов лежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов , что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие .

Таблица 2

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов.

К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений , показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Показания по использованию в клинической практике

Хинолоны I поколения:

– Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).

– Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны :

– Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный полирезистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.

– Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

– Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

– Сибирская язва.

– Интраабдоминальные инфекции.

– Инфекции органов малого таза.

– Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

– Простатит.

– Гонорея.

– Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

– Инфекции глаз.

– Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин ).

– Сепсис.

– Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

– Нейтропеническая лихорадка.

– Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.

Важное преимущество фторхинолонов – высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекциях их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции , протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.

Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что

Фторхинолоны III и IV поколений имеют бактерицидную активность

с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике.

Таблица 3

Препарат	Лекарственная форма	Режим дозирования
Налидиксовая	Капсулы 0,5 г. Табл. 0,5 г	Взрослые: 0,5–1,0 г каждые 6 ч. Дети старше 3 мес.: 55 мг/кг в сут. в 4 приема
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum)	Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г. 0,2% Р-р д/инф. (0,1 и 0,2 г) во флак. по 50 мл и 100 мл. Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл. Глаз./ушные капли 0,3 % во флаконах-капельницах по 5 и 10мл. Мазь для глаз 0,3 % в тюбиках по 3 и 5 г.	Взрослые: 0,25–0,75 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин – до 0,5 г каждые 12 ч. в течение 7-14 дней; при острой гонорее – 0,5 г однократно. Взрослые: 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч. Капли для глаз: закапывают по 1–2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течение – каждый час до улучшения. Ушные капли закапывают по 2–3 кап. в пораженное ухо 4–6 раз в сут., при тяжелом течение – каждые 2–3 ч., постепенно уменьшая до улучшения. Мазь для глаз закладывают за нижнее веко пораженного глаза 3-5 раз в сут.
Левофлоксацин	Табл. 0,25 г; 0,5 г 5% Р-р д/инф. во флак. по100 мл	Внутрь (не разжевывая, запивая водой). Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12–24 ч.; при пневмонии и тяжелых формах инфекций – 0,5 г каждые 12 ч до 14 дней. Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12–24 ч. Вводят путем медленной инфузии в течение 1 ч.

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы.

В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения

вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором – головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения.

Опасные побочные эффекты, проявление которых требует отмены препарата:

1) Эпилепсия, судороги (особенно на фоне приёма НПВС)

2) На основании экспериментальных данных на животных применения хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы (торможение развития хрящевой ткани).Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая – до 1 года, налидиксовая – до 3 мес.

3) Тендиниты (есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные препараты)).

4) Риск фотосенсибилизации.

5) Удлинение интервала QT-риск желудочковых аритмий

6) Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангио-невротического отека.

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

Противопоказания

Для всех хинолонов:

– Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов!!!

– Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

– Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения:

– Тяжелые нарушения функции печени и почек.

– Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов:

– Детский возраст.

– Кормление грудью. В небольших количествах хинолоны проникают в грудное молоко. По некоторым данным, они могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. Поэтому кормящим матерям на период лечения хинолонами рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Допускается назначение детям только по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий;

инфекции при нейтропении).

Заболевания ЦНС. Хинолоны возбуждают ЦНС и их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе.

При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушение функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, поскольку вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций с этими препаратами.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риска кровотечений. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, поскольку увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацин совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

Зачем нужны антибиотики в наше время, знает даже школьник. Но словосочетание «широкий спектр» порой вызывает вопросы у пациентов. Почему именно «широкий»? Возможно, меньше вреда будет от антибиотика с «узким» спектром?

Бактерии – это очень древние, чаще всего одноклеточные, безъядерные микроорганизмы, живущие в почве, воде, человеке и животных. В человеческом организме живут «хорошие» бифидо- и лактобактерии, эти бактерии формируют микрофлору человека .

Вместе с ними существуют и другие микроорганизмы, они называются условно патогенными. При болезнях и стрессах иммунная система дает сбой и эти бактерии становятся совсем недружелюбными. И конечно же, в организм попадают различные микробы, вызывающие заболевания.

Ученые разделили бактерии на две группы, грамположительные (Грамм +) и грамотрицательные (Грамм -). Коринебактерии, стафилококки, листерии, стрептококки, энтерококки, клостридии, относятся к грамположительной группе бактерий. Возбудители этой группы, как правило, являются причиной заболеваний уха, глаз, бронхов, легких, носоглотки и т.п.

Грамотрицательные бактерии негативно влияют на кишечник и мочеполовую систему. К таким возбудителям относятся кишечная палочка, моракселла, сальмонелла, клебсиелла, шигелла и др.

На основании такого бактериального разделения для лечения заболеваний, вызванных определенными возбудителями, назначается антибактериальная терапия. Если заболевание «стандартное» или же имеется результат бактериального посева, врач назначает антибиотик, который справится с возбудителями, принадлежащими к одной из групп. Когда времени на проведения анализа нет и врач сомневается в принадлежности возбудителя, тогда для лечения назначают антибиотики, имеющие более широкий спектр действия. Эти антибиотики бактерицидно действуют в отношении большого числа возбудителей.

Такие антибиотики разделяют на группы. Одной из них является группа фторхинолонов.

Хинолоны и фторхинолоны

Препараты класса хинолонов во врачебной практике стали применять еще с начала 60-х годов прошлого века . Делятся хинолоны на нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

• Нефторированные хинолоны оказывают антибактериальное действие в основном на грамотрицательную группу бактерий.
• У фторхинолонов ширина спектра действия намного больше. Помимо влияния на ряд Грамм- бактерий, фторхинолоны с успехом борются и с грамположительной группой бактерий. Антибиотики фторхинолоны показывают высокий бактерицидный эффект, благодаря этому были разработаны и медицинские препараты для местного применения (капли, мази), которые используются при лечении болезней ушей и глаз.​

Четыре поколения препаратов

• 1 поколение хинолонов называют нефторированными хинолонами . Оно состоит из оксолиновой, налидиксовой и пипемидовой кислот. Например, на основе налидиксовой кислоты выпускаются препараты уроантисептики Неграм и Невиграмон. Эти антибиотики действуют бактерицидно в отношении сальмонеллы, клебсиеллы, шигеллы, но плохо справляются с анаэробными бактериями и Грам+ бактериями.
• 2 поколение лечебных препаратов фторхинолонового ряда состоит из следующих антибиотиков: норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин , пефлоксацин, а также ципрофлоксацин. При введении атомов фтора в молекулы хинолона последние стали называться фторхинолонами. Фторхинолоны 2 поколения хорошо борются с большим количеством Грам- кокков и палочек (шигелла, сальмонелла, гонококки и др.). С грамположительными палочками (листерии, коринебактериии и др.), легионеллой, стафилоккоком и др. Ципрофлоксацин, ломефлоксацин и офлоксацин подавляют увеличение микобактерий, вызывающих туберкулез, но при этом проявляют малую активность в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и анаэробными бактериями.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 2 поколения

1. Ципрофлоксацин (Ципролет, Флоксимет) назначается для лечения отитов, синуситов. При болезнях органов мочеполовой системы – цистит, простата, пиелонефрит. Для лечения болезней ЖКТ, например, бактериальная диарея. В гинекологии - аднексит, эндометрит, сальпингит, абсцесс малого таза. При гнойном артрите, холецистите, перитоните, гонорее и др. В каплевой форме применяется при болезнях глаз, таких как кераконъюнктивит и кератит, блефарит и др.
2. Пефлоксацин (Перти, Абактал, Юникпеф) назначается для лечения инфекций мочевыводящей системы. Актуален для лечения тяжелых форм болезней ЖКТ, например, сальмонеллез. Эффективен при бактериальном простатите и гонореи. Применяется при лечении пациентов, у которых нарушен иммунный статус. Используется для лечения болезней носоглотки, горла, нижних дыхательных путей и др. Лучше других фторхинолонов проходит через физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системами.
3. Офлоксацин (Унифлокс, Флоксал, Заноцин) лечит синусит и отит. Активно ведет себя в отношении бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Применим при лечении гонореи, хламидиоза, менингита. При местном лечении капельной формой антибиотика или мазью лечат болезни глаз, такие как ячмень, язва роговицы, конъюнктивит и др. Среди антибиотиков 2 поколения Офлоксацин эффективнее всего справляется с пневмококками и хламидиями.
4. Ломефлоксацин (Ломфлокс, Ломацин). К препарату имеют устойчивость некоторые группы стрептококка и анаэробные бактерии, зато этот антибиотик обладает высокой активностью к большому количеству микроорганизмов даже в самых маленьких концентрациях. Применяется для лечения больных туберкулезом в составе комплексной терапии. Назначается для лечения болезней мочеполовой системы, для местного применения при лечении заболеваний в офтальмологии и др. Имеет малую активность в борьбе с пневмококками, микоплазмами и хламидиями.
5. Норфлоксацин (Норбактин, Нормакс, Норфлогексал) применятся при лечении болезней в офтольмологии, урологии, гинекологии и др.

3 поколение фторхинолонов

3 поколение фторхинолонов называют также респираторными фторхинолонами . Эти антибиотики имеют такой же большой спектр влияния, как фторхинолоны предыдущего поколения, а также превосходят оных в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями респираторных инфекций. Благодаря этому 3 поколение препаратов фторхинолонового ряда часто используется для лечения болезней дыхательной системы.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 3 поколения

1. Левофлоксацин (Флорацид, Левостар, Леволет Р) в 2 раза сильнее действует в отношении бактерий, чем его предшественник 2 поколения офлоксацин. Применяется при лечении инфекций нижней дыхательной системы и Лор-органов (отит, синусит). Назначается при болезнях мочеполового тракта, хроническом простатите, заболеваниях, передающихся половым путем, при лечении острого пиелонефрита. В виде капель данный антибиотик используют в офтольмологии при глазных инфекциях. Лучше переносится, чем антибиотик 2 поколения офлоксацин.
2. Спарфлоксацин (Спарфло, Спарбакт) по широте спектра активности этот антибиотик ближе всего к Левофлоксацину. Имеет высокую эффективность в борьбе с микобактериями. Длительность действия выше, чем у других фторхинолонов. Используется для борьбы с бактериями в придаточных пазухах носа, среднем ухе. При лечении болезней почек, половой системы, бактериальном поражении кожи и мягких тканей, инфекций ЖКТ, костей, суставов и др.

4 поколение

4 поколение препаратов фторхинолонового ряда включают в себя следующие наиболее известные препараты: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Медицинские препараты, имеющие в составе фторхинолоны 4 поколения​

1. Гемифлоксацин (Фактив) используется при лечении пневмонии, хронического бронхита, синусита и др.
2. Гатифлоксацин (Зимар, Гатиспан, Зарквин). Биодоступность этого антибиотика очень высока, порядка 96%, при пероральном приеме. В легочной ткани, среднем ухе, оболочке бронхов, сперме, слизистой придаточных пазух, яичниках фиксируются довольно большие концентрации. Назначается для лечения болезней Лор-органов, заболеваний, передающихся половым путем, болезней кожи и суставов. Препарат используют для лечения бронхитов, пневмонии, кистозного фиброза, бактериальных конъюнктивитов и других болезней, вызванных чувствительными к антибиотику бактериями.
3. Моксифлоксацин (Авелокс, Вигамокс). Исследования инвитро показали, что этот антибиотик лучше других фторхинолонов справляется с лечением инфекций, которые вызваны пневмококками, хламидиями, микоплазмами, анаэробами. Назначается врачами при бронхитах, пневмонии, синуситах, инфекционных поражениях кожи, мягких тканей. Лечит воспаления органов малого таза. В виде жидкости применяется в офтольмотологии при местном лечении ячменя, конъюнктевита, блефарита, язвы роговицы. Превосходство этого фторхинолона последнего поколения над предыдущими поколениями определяется и его фармакокинетическими свойствами:
   1. Высокие бактерицидные концентрации в различных органах и тканях, обеспечиваются его хорошей проникаемостью.
   2. Антибиотик можно применять до одного раза в день из-за его долгой циркуляции в организме.
   3. На всасываемость данного фторхинолона не влияет прием пищи.
   4. Абсолютная биодоступность препарата после перорального приема составляет от 85% до 93%.

Несколько препаратов фторхинолонового ряда, а именно моксифлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин вошли в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов , утвержденный Правительством РФ.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae ) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Уникальный механизм действия среди антимикробных средств — ингибирование фермента бактериальной клетки — ДНК-гиразы;

Высокая степень бактерицидной активности;

Широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;

Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;

Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование — 1-2 раза/сут;

Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);

Возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

Хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений (МПК 90 обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК 90 менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp . Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы ). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин . В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин .

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки .

В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило их выделить в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения или новые фторхинолоны (табл. 1). Их часто характеризуют также как «респираторные» или «антипневмококковые», хотя эти определения не совсем точно отражают их особенности антимикробного спектра в области клинического применения.

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК 90 = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp . и Bacteroides spp ., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных .

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae . Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa , сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa ), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II-III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина . Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae . В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита . В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода .

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки . Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16-18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

В то же время следует особо отметить, что абсолютно безопасных лекарственных препаратов не существует. Несмотря на огромный опыт безопасного клинического применения фторхинолонов, случаи тяжелых токсических реакций, отмеченных в последние годы у некоторых препаратов этой группы, заставляют более тщательно подойти к изучению их безопасности, анализу нежелательных реакций и определению соотношения «польза/риск».

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3-4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5-8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О 2 , повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (< 0,5%). Во всех случаях применения фторхинолонов пациентов следует предупредить о риске инсоляции и стоит воздержаться от назначения физиотерапевтических процедур, связанных с УФ-воздействием.

Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2-3% больных, получающих фторхинолоны. Наиболее часто они проявляются небольшим бессимптомным повышением сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, прекращающимся после отмены препарата. В то же время возможны более серьезные реакции. В одной работе проведен анализ осложнений при применении ципрофлоксацина у 80 млн больных, и только у 144 пациентов выявили серьезные изменения печеночных ферментов, у небольшого числа пацентов развился гепатит, некроз печени или печеночная недостаточность. В двух случаях развилась холестатическая желтуха. При применении эноксацина, норфлоксацина и офлоксацина была отмечена гепатотоксичность. При изучении левофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина изменения печеночных ферментов отмечались редко, были незначительными и быстро приходили к нормальным значениям после отмены препарата. Тяжелые гепатотоксические реакции на фоне тровафлоксацина упомянуты ранее.

Удлинение интервала QT на ЭКГ характерно для этого класса соединений, описано при применении практически всех фторхинолонов, однако клиническое значение этого феномена до конца не ясно, что было доказано при токсикологической доклинической оценке хинолонов на животных. В клинике удлинение QT отмечено на фоне спарфлоксацина, грепафлоксацина, левофлоксацина, в пределах 10 мс, что не имеет существенного клинического значения и не повышает риск опасных желудочковых нарушений ритма. Более того, ряд лекарственных препаратов, широко применяющихся в медицине (хинидин, амиодарон, соталол, цизаприд, терфенадин, астемизол, флуоксетин, макролиды), вызывает удлинение QT в гораздо большей степени. Закономерное сомнение вызывают сообщения о нескольких случаях фатальных аритмий, связанных с применением грепафлоксацина; они и стали предпосылками отзыва лекарства с рынка. При анализе применения ципрофлоксацина более чем у 250 млн человек отмечено, что возможно связанные с препаратом аритмии встречаются в одном случае на 1 млн пролеченных больных. Вместе с тем полностью игнорировать имеющиеся данные не этично. По всей видимости, следует с осторожностью подходить к назначению фторхинолонов больным с желудочковыми аритмиями в анамнезе или синдромом удлиненного QT-интервала, а также избегать сочетанного применения фторхинолонов с другими лекарствами, вызывающими удлинение QT. Однако нельзя рассматривать фторхинолоны как препараты, имеющие аритмогенные свойства, и тем более в этой связи ограничивать их назначение.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью назначаются взрослым при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P. aeruginosa, Staphylococcus spp ., а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию .

С. В. Яковлев , доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова , Москва